Контроль гликемии при остром повреждении мозга: имеет ли это значение?
Введение
Не принимая во внимание этиологию, острое повреждение мозга (ОПМ) происходит из двух соприкасающихся, но в тоже время раздельных этапов [1,2]. Травма сама по себе приводит к первичному повреждению. Первичное повреждение характеризуется немедленным и необратимым поражением на макро- и микроскопическом уровне, которое, в конечном счете, закончиться гибелью клетки [1,2]. Вторичное повреждение состоит из серии церебральных или метаболических нарушений, которые пролонгируют или усугубляют первичное повреждение [1,2]. В противоположность первичному повреждению, вторичное – потенциально обратимо и может быть предотвращено с помощью управления физиологическими параметрами, такими как кровяное давление, газообмен, температура и гликемия [1,2]. Решающим принципом в терапии ОПМ в целом, особенно во время острого периода является препятствие развитию вторичного повреждения. Исходя их этого, обеспечение адекватного контроля глюкозы крови и поддержание должного уровня гликемии неотъемлемо в плане терапии ОПМ. В данном обзоре мы представляем результаты и прогресс в понимании роли метаболизма глюкозы в ОПМ, также как и в стратегии терапии.
Основы физиологии метаболизма глюкозы в головном мозге
Глюкоза – основной метаболический субстрат для головного мозга. Метаболизм глюкозы поддерживает нормальную физиологию мозга, являясь «топливом» для синтеза АТФ, и прекурсором для биосинтеза нейротрансмиттеров. Ежедневно головной мозг потребляет приблизительно 120 г глюкозы, что соответствует 20-25% от общего потребления глюкозы организмом в состоянии покоя [3-5]. В нормальных условиях мозг потребляет глюкозу со скоростью 5мг/мин/100г паренхимы [3-5]. Потребление глюкозы головным мозгом не гомогенно, и в значительной степени зависит от метаболической активности конкретных отделов [3-5]. Например, серое вещество потребляет 5-15 мг/мин/100г ткани, тогда как белое вещество утилизирует 1,5-2 мг/мин/100г [5].
|
Ключевые положения |
|
Головной мозг не имеет запасов глюкозы; в астроцитах хранится незначительное количество гликогена, которое полностью опустошается в течение 2 минут после прекращения доставки глюкозы головному мозгу [3-5]. Когда это происходит, гликоген в астроцитах превращается в лактат, который высвобождается в экстрацеллюлярное пространство, и, в конечном итоге поглощается нейронами для поддержания окислительного метаболизма [4,6,7]. Лактат, синтезированный таким путем, может быть перенесен в нейроны, где используется как альтернативное топливо в ответ на энергетические запросы. Такой компенсаторный путь называется астроцит-нейронный лактатный челнок [3,6,7].
Исходя из того, что резервы глюкозы в головном мозге очень незначительные, головной мозг нуждается постоянном обеспечении глюкозой посредством адекватного кровотока. Глюкоза поступает в головной мозг с помощью облегченной диффузии через гемато-энцефалический барьер. Головной мозг взрослого человека обладает селективной проницаемостью для глюкозы [8]. Транспортер глюкозы GLUT-1 является посредником в транспорте глюкозы через эндотелиальную мембрану в экстрацеллюлярную жидкость, GLUT-3 облегчает вход в нейроны [8]. Внутриклеточная глюкоза затем фосфорилируется в глюкозо-6-фосфат, для которого клеточная мембрана непроницаема. Захваченный глюкозо-6-фосфат затем трансформируется в пируват, который поступает в цикл трикарбоновых кислот для производства высокоэнергетических электронов. Далее они следуют по цепи переноса электронов и с помощью окислительного фосфорилирования участвуют в производстве АТФ. Нейроны и астроциты имеют рецепторы к инсулину, но мозг сам по себе не вырабатывает инсулин и не может изменять захват глюкозы астроцитами и нейронами [6]. Инсулин может выборочно принимать участие в регуляции метаболизма глюкозы в коре головного мозга [7].
Метаболизм глюкозы в поврежденном мозге
Гипергликолиз
В поврежденном мозге метаболические потребности возрастают значительно, также следует отметить, что поврежденный мозг в высшей степени уязвим к дефициту энергетических субстратов (рис.1) [6,9]. В разнообразных исследованиях, изучавших посттравматический метаболизм, показано, что утилизация глюкозы увеличивается, особенно, в первые 48 часов [9,10]. Данный феномен, названный гипергликолизом, может быть фокальным или диффузным, и определяется как увеличение утилизации глюкозы на более чем два стандартных отклонения от исходного показателя, полученного с помощью позитронной эмиссионной томографии с использованием фтордезоксиглюкозы [9,10]. Гипергликолиз подразумевает под собой снижение уровня окислительного метаболизма и соответственного увеличения анаэробного гликолиза. Данное состояние хорошо описано и изучено после тяжелой черепно-мозговой травмы, субарахноидального кровоизлияния (аневризма) и спонтанного внутримозгового кровоизлияния [9-12]. Гипергликолиз – это адаптационный ответ, направленный на поддержание и восстановление ионного баланса и функции мембраны во время травмы [6,9,10]. Как следствие гипергликолиза повышаются концентрации внеклеточного лактата, пирувата, а также увеличивается отношение лактат/пируват [9,10]. Увеличенный уровень лактата в отсутствие гипоксии отражает возросший уровень метаболизма, и не обязательно за счет анаэробного метаболизма [6,9,10]. По этой причине, в отсутствие тканевой гипоксии, повышенный уровень внеклеточного лактата является предиктором благоприятного исхода при субарахноидальном кровоизлиянии или тяжелой черепно-мозговой травме [6,9,10]. Тем не менее, при некоторых обстоятельствах продукция лактата превалирует над его потреблением при остром повреждении головного мозга, также следует отметить, что дисфункция митохондрий может подавлять окисление лактата [13]. Повышение концентрации внеклеточного лактата приводит к развитию тканевого ацидоза головного мозга, что связано с неблагоприятными исходами [14].
Рисунок 1. Предполагаемый (примерный) уровень глюкозы крови при остром повреждении мозга. Для перевода в мг/дл умножьте на 18. (a) Базальный уровень; (b) при травме потребности в глюкозе возрастают, таким образом, кривая смещается вправо. Патофизиологические процессы, которые влияют на метаболизм глюкозы, изображены в стрелках. Адаптировано из Goboy et al. [5].
Метаболический кризис
В головном мозге любой дисбаланс между доставкой и потребностью в субстратах может запускать метаболический кризис [6,15,16]. Факторы, которые увеличивают вторичное повреждение (низкое артериальное давление, судороги, внутричерепная гипертензия и лихорадка) могут пролонгировать это патологическое состояние [6,15,16]. Метаболический кризис развивается приблизительно у 25% пациентов с тяжёлой черепно-мозговой травмой. Он характеризуется увеличением соотношения лактат/пируват (>40) на фоне уменьшенной-нормальной экстракции кислорода по данным ПЭТ и при отсутствии ишемии головного мозга [15]. Метаболический кризис представляет собой значительное уменьшение уровня окислительного метаболизма с сопутствующим изменением потребления глюкозы. [6,15]. Различают два типа метаболического кризиса. Тип I характеризуется увеличение отношения лактат/пируват и тканевой гипоксией, и запускается при выраженном снижении доставки энергетических субстратов [6,15]. При II типе метаболического кризиса увеличение отношения лактат/пируват развивается несмотря на нормальный уровень обеспечения энергетическими субстратами и отсутствие каких-либо нарушений оксигенации ткани [6,15]. Точная природа этих кризисов неизвестна, но они могут проявляться митохондриальной дисфункцией или чрезмерным увеличением метаболических потребностей [6,14]. Даже у «стабильных» пациентов после успешной ресусцитации, с нормальным уровнем внутричерепного давления и нормальным уровнем напряжения кислорода в ткани мозга (PtiO2) присутствует метаболический кризис [16]. Единственным распознанным триггером для метаболического кризиса является «интенсивная инсулинотерапия (ИИТ)», стратегия, направленная на поддержание уровня глюкозы крови в пределах между 80 и 110 мг/дл [17]. Данная точка зрения будет обсуждаться ниже.
Окончательный диагноз метаболического кризиса требует сложного мультимодального мониторинга (микродиализ, ПЭТ), который рутинно недоступен в большинстве отделений интенсивной терапии. Тем не менее, необходимо брать во внимание то, что метаболический кризис присутствует, так как он имеет значительное влияние на исход [6,15,16,18-21].
Гипогликемия и нейрогликопения
Гипогликемия характеризуется содержанием глюкозы в крови меньше 70 мг/дл [22]. Головной мозг не в состоянии длительное время переносить такой дефицит, так как его возможности компенсации очень ограничены [5,7]. Точное количество случаев гипогликемии у пациентов с острым повреждением головного мозга неизвестно. Объём повреждения мозга находится в прямой зависимости от того насколько выраженным (глубоким) и/или насколько длительным был такой дефицит [5,7,23]. Прямые эффекты гипогликемии включают в себя нарушения церебрального кровотока, ауторегуляции и вазореактивности [5,7]. Гипогликемия является триггером митохондриальной дисфункции в результате продукции свободных радикалов кислорода, нарушению трансмембранного ионного градиента, глутамат-опосредованной экссайтотоксичности, и активации апоптоза [5,6,23]. Зонами головного мозга, которые наиболее уязвимы по отношению к эффектам гипогликемии являются, являются базальные ганглии, гиппокамп и перивентрикулярное белое вещество [23]. У пациентов в критическом состоянии умеренная гипогликемия (41-70 мг/дл) увеличивает смертность на 40% , а тяжелая гипогликемия (≤40 мг/дл) удваивает это значение [24].
Клинические и экспериментальные данные подтверждают то, что головной мозг в большей степени зависим от скорости и способы утилизации глюкозы, нежели от абсолютной концентрации в плазме [23]. При остром повреждении головного мозга уровень гликемии в «нормальных границах» (80-110 мг/дл) может быть связан с недостаточным уровнем глюкозы в головном мозге для обеспечения его потребностей. Такое состояние получило название нейрогликопения и является следствием метаболического кризиса II типа [15,18].
Гипергликемия и поврежденный мозг
Гипергликемия широко встречается у пациентов с острым повреждением головного мозга, в том числе и у пациентов, не страдающих диабетом [5]. Точная частота гипергликемии при остром повреждении мозга неизвестна в связи с отсутствием общепринятого определения и стандарта диагностики, хотя в среднем частота гипергликемии оценивается в 40% [5,8]. Стресс-ассоциированная гипергликемия определена как гликемия, при которой уровень глюкозы крови натощак составляет более чем 140 мг/дл [22]. Является ли гипергликемия причиной повреждения тканей или эпифеноменом (вторичным повреждением) связанным с тяжестью травмы, остается неясным. Однако она однозначно неблагоприятно влияет на различные формы острого повреждения мозга: тяжелую черепно-мозговую травму, субарахноидальное кровоизлияние, инфаркт головного мозга, спонтанное внутримозговое кровоизлияние, и повреждение спинного мозга [5,8]. Наиболее часто гипергликемия встречается при поступлении, хотя гипергликемический профиль довольно разнообразный [5,25,26]. Причины гипергликемии многочисленны. Острое повреждение головного мозга запускает нейрогормональный и автономный ответ, что высвобождает большое количество кортизола, катехоламинов и цитокинов, которые, в свою очередь, увеличивают продукцию глюкозы печенью и, в конечном счете, приводят к развитию инсулинорезистентности [5]. Степень гипергликемии связана с тяжестью первичного повреждения, без учета источника [5]. Тем не менее, остается неясным, является ли данная реакция регионзависимой (кора островка, гипоталамус и т.д.). Другими причинами гипергликемии при остром повреждении головного мозга являются высококалорийная диета, глюкозо-содержащие растворы для внутривенной инфузии, вазоактивные амины (дофамин, норэпинефрин), стероиды, инсулинорезистентность, или недиагностированный диабет [5].
Вредоносными эффектами гипергликемии являются возросший окислительный стресс, активация воспалительного каскада, тканевой ацидоз, эндотелиальная дисфункция, повышенная проницаемость гематоэнцефалического барьера [27,28]. Стимуляция N-метил-D-аспартатных рецепторов ухудшает перфузию на микроциркуляторном уровне и активирует апоптоз [27,28]. На системном уровне гипергликемия повышает осмолярность крови, стимулирует диурез, что приводит к гиповолемии, может усиливать воспалительную реакцию, угнетать иммунную систему, что, конечном итоге, отображается на индивидуальной восприимчивости к сепсису и органной дисфункции [29].
Интенсивная инсулинотерапия
При остром повреждении головного мозга существует линейная зависимость системной концентрацией глюкозы и концентрацией глюкозы в головном мозге, таким образом, когда окислительный метаболизм поврежден, снижение системной концентрации глюкозы (включая до нижней границы нормы) может уменьшать уровень церебральной глюкозы ниже критического порога (нейрогликопения) [18-20,30].
Первоначальные многообещающие результаты интенсивной инсулинотерапии не были подтверждены в более поздних исследованиях [17]. Более того, дальнейшие исследования обеспечили доказательства против использования вышеуказанной терапевтической стратегии [31,32]. Контролируемые клинические исследования интенсивной инсулинотерапии на разных моделях острого повреждения головного мозга не показали никаких улучшений в показателях выживаемости и функциональных исходов [33,34]. Кроме того, частота развития гипогликемии была недопустимо высокой [31-34]. Также следует отметить, была выявлена сильная взаимосвязь между интенсивной инсулинотерапией и развитием метаболического кризиса II типа, электрической нестабильностью коры головного мозга и неблагоприятными исходами [18-24]. Большое количество доказательств лишает интенсивную инсулинотерапию места в комплексе интенсивной терапии пациентов с нейрохирургической патологией.
Мониторинг глюкозы при остром повреждении мозга
Мониторинг глюкозы должен быть стандартной практикой при остром повреждении мозга; однако, не существует стандартизированных методов мониторинга, также не утверждена оптимальная частота забора образцов крови [35▪]. В зависимости от обстоятельств (боль, лихорадка, хирургическое вмешательство, стресс, медикаменты) концентрация глюкозы широко варьирует в течение дня [36]. Такие широкие вариации являются независимыми предикторами смертности, возможно из-за тяжести повреждения или увеличившегося окислительного стресса [36]. «Золотым стандартом» для периодического определения уровня глюкозы крови является стандартная лабораторная диагностика; «прикроватные» глюкометры не подходят для пациентов в критическом состоянии [37]. Точность измерений глюкометрами недостаточна, это является причиной ошибок и широкой вариабельности результатов [8,37]. Некоторые клинические состояния или медикаменты влияют на уровень глюкозы, измеренный с помощью глюкометров; анемия, желтуха, ацетоминофен, дофамин и маннитол могут приводить к завышению результатов, в то время как отек, гипоперфузия, норэпинефрин, и PaO2 более чем 100 мм Hgмогут приводить к занижению показателей глюкозы крови [8,37]. По этой причине глюкометры не должны использоваться как единственный метод мониторинга глюкозы крови. При использовании глюкометра важно проводить калибровку прибора с помощью сравнений (по меньшей мере, дважды в день) с результатами лаборатории [37]. Системы для постоянного мониторинга глюкозы с сенсорами, которые имплантируются в интерстициальное пространство или кровь (с применением спектроскопии, оптического волокна, микродиализа) в настоящее время находятся в разработке [37].
Оптимальный уровень глюкозы крови при остром повреждении головного мозга
Американская Ассоциация Диабета рекомендует поддерживать уровень глюкозы крови у госпитализированных больных между 140 и 180 мг/дл, но, конкретно для острого повреждения мозга эти рекомендации не адресуются [38]. Гипогликемия должна избегаться и немедленно корректироваться [34-38]. Пороговое значение уровня гликемии для начала терапии гипергликемии до сих пор остается предметом дискуссии. В разных руководствах для клинической практики при различных формах острого повреждения мозга оно значительно различается (табл.1) [38-44]. Основываюсь на доступных данных, мы предлагаем консервативный подход, поддерживающий «слегка сладкую окружающую среду», который принимает максимальные меры предосторожности для того, что избежать нейрогипогликемии метаболического кризиса [5,8,20,38-45]. Что касается верхней границы, справедливым является поддержание уровня ниже 180 мг/дл [5,8,20,38-44].
Таблица 1. Рекомендуемые параметры гликемии у нейропациентов.
AANS, Американская Ассоциация Нейрохирургов; ADA, Американская Диабетическая Ассоциация; AHA, Американская Ассоциация Сердца; aSAH, аневризматическое субарахноидальное кровоизлияние; BTF Организация по изучению Травмы Мозга; ESO, Европейская Организация Инсульта; GCP, надлежащая клиническая практика; HyperG, гипергликемия; HypoG, гипогликемия; ICH, внутричерепное кровоизлияние; NS, не определено; SCI, травма спинного мозга; TBI, травматическое повреждение мозга.
Проведение контроля гликемии
Поддержание оптимального контроля гликемии при остром повреждении мозга многогранно и должно проводиться «системно». В течение острой фазы повреждения мозга обычный («короткий») инсулин (внутривенный путь введения) – препарат выбора для нормализации уровня глюкозы плазмы [5,8,39-44]. Помимо снижения уровня сахара крови, у инсулина ест много полезных свойств, таких как нейропротективные, противовоспалительные, антиагрегантные, про-фибринолитические, ингибирование свободных радикалов кислорода, и регуляция вазодилататорного эффекта оксида азота [27]. Чем раньше начат контроль гликемии, тем больше пользы он приносит [45]. В то же время первостепенное значение имеет адекватное калорическое обеспечение для покрытия возросших метаболических запросов и препятствованию развития гипогликемии [46]. Ежедневная нутритивная поддержка составляет около 30 ккал/кг, 25% из которой покрывается за счет липидов [46]. Предложенная авторами схема контроля гликемии при остром повреждении мозга изображена на рис.2.
Рисунок 2. Алгоритм контроля уровня глюкозы крови при остром повреждении мозга. IU, международные единицы; IV, внутривенно. Для перевода ммоль/л в мг/дл умножьте на 18. *Профилактический режим: развести 100 ЕД обычного инсулина в 100 мл физиологического раствора (1 ЕД = 1 мл). Назначается с помощью инфузионного насоса. Схема для инфузии нсулина. **Активный режим: схема коррекции показателей гликемии в зависимости от определяемых значений. Модифицировано из Godoy et.al [8].
Контроль глюкозы в будущем: лактат как адьювант?
Энергетическая дисфункция все более распознаваемый патофизиологический феномен при остром повреждении мозга [3,6,18-20]. Адекватный контроль гликемии это важное направление терапии, целью которого является избежать или смягчить энергетический кризис [6,18-20,47▪▪]. Как упоминалось ранее, аккумуляция лактата в головном мозге не всегда связано с гипоксией ткани [6,18-20]. Иногда увеличение уровня лактата отражает возросший уровень метаболизма вследствии увеличенных потребностей, с или без митохондриальной дисфункцией [18-20,47▪▪]. Лактат может защищать мозг во время гипогликемии, обеспечивая некоторый нейропротективный эффект [47▪▪]. Кроме того, при комбинации с гипертоническим раствором натрия хлорида, лактат обладает по крайней мете такими же положительными эффектами на внутричерепное давление и церебральное перфузионное давление как другие осмотические агенты [47▪▪]. Эти свойства вместе с относительной безопасностью делают лактат многообещающим препаратом для терапии острого повреждения мозга в будущем [47▪▪]. Расширение понимания, что лактат является предпочтительным энергетическим субстратом при повреждении мозга имеет важное клиническое значение. Тем не менее, данная концепция должна быть тщательно проанализирована, перед внедрением ее в клинические протоколы. Исследования с помощью микродиализа при травматическом повреждении головного мозга продемонстрировали, что улучшение энергетического состояния головного мозга после инфузии лактата преимущественно зависит от исходного состояния метаболизма мозга [48▪▪].
Заключение
У поврежденного головного мозга повышенные энергетические запросы. Гипергликемия и гипогликемия в равной степени неблагоприятно влияют на исход при остром повреждении мозга. Оптимальный уровень гликемии при остром повреждении мозга неизвестен. Рациональным представляется поддержание уровня гликемии в пределах между 110 мг/дл и 180 мг/дл. Важно подчеркнуть вероятность развития метаболического кризиса даже в случае, когда уровень гликемии «нормальный». Мониторинг уровня глюкозы крови должен быть «рутинным» (имеется ввиду соответствующим установленному порядку), и базироваться на принятых протоколах. Обычный (короткий) инсулин - препарат выбора для коррекции и предотвращения гипергликемии. Протокол контроля гипергликемии должна сопровождать адекватная нутритивная поддержка. Интенсивная инсулинотерапия не рекомендована для пациентов с острым повреждением головного мозга. Мониторинг метаболизма головного мозга позволяет получить ценную информацию, но, до сих пор не может быть повсеместно внедрен в клиническую практику. Остается несколько вопросов. Как часто и какой наиболее точный метод мониторинга глюкозы крови? Какой оптимальный уровень гликемии? Какова настоящая роль лактата? Надеемся, что дальнейшие исследования прольют свет на эти вопросы.
По Godoy D.A., Behrouz R., Di Napoli M. Glucose control in acute brain injury: does it matter? // Curr. Opin. Crit. Care. – 2016. – V. 22. – P. 120–127.
Подготовил Лисянский М.С. - отделение интенсивной терапии нейрохирургического профиля Киевской городской больницы скорой медицинской помощи
