Синдром Гийена-Барре. Часть I. Клиника. Патогенез
Синдром Гийена-Барре (СГБ) – острый вялый паралич с белково-клеточной диссоциацией в спинномозговой жидкости (СМЖ), описан в 1916 г. С момента практически повсеместного искоренения полиомиелита СГБ становится самой частой причиной острого вялого паралича.
У практических врачей существует немало заблуждений в отношении СГБ. Так, считается, что для больных с СГБ характерен благоприятный прогноз. Реально же – умирает каждый двадцатый, а у каждого пятого (при самых современных подходах к лечению) остаются неврологические нарушения.
Синдром Миллера-Фишера, характеризующийся офтальмоплегией, атаксией и арефлексией, описан в 1956 г. Расценивается как разновидность СГБ. При этом нередко в СМЖ выявляется белково-клеточная диссоциация. В некоторых случаях синдром Миллера-Фишера переходит в выраженный СГБ.
Многочисленные исследования позволяют прийти к заключению, что СГБ не является единым клиническим синдромом, это скорее группа сходных по своим проявлениям заболеваний, различающихся по поражаемым черепно-мозговым и другим нервам, своей патофизиологии. В основе лежат аутоиммунные механизмы. Исследование аутоантител позволяет разграничить типичный СГБ и сходные поражения периферических нервов.
Клиника
Эпидемиология
Заболеваемость СГБ в странах Запада составляет 0,89–1,89 (медиана 1,11) на 100 000 человеко-лет; каждые десять лет наблюдается прирост заболеваемости на 20% у больных 10–20 летнего возраста. Мужчины болеют чаще, соотношение показателя заболеваемости у мужчин к таковому у женщин составляет 1,78 (95% ДИ 1,36–2,33).
В 2/3 случаев СГБ предшествуют симптомы острого респираторного заболевания (ОРЗ) или острого заболевания кишечника. Чаще всего СГБ развивается после инфекции Campylobacter jejuni: в одном метаанализе этот микроорганизм обнаруживался у 30% больным СГБ, еще у 10% выделяли цитомегаловирус (ЦМВ). Полагают, что на 1000 случаев инфекции C.jejuni приходится 0,25–0,65 случая СГБ, на 1000 случаев ЦМВ – 0,6–2,2 случая СГБ. Кроме того, к СГБ приводит инфицирование вирусом Эпштейна-Барра, ветряной оспы, а также Mycoplasma pneumoniae. В 1976 г. повышенная заболеваемость СГБ отмечена у получивших вакцину против свиного гриппа A/New Jersey/1976/H1N1, что вызвало немало страхов при вакцинации против нового свиного гриппа 2009–2010 г., к счастью, не оправдавшихся.
|
Подтипы и варианты синдрома Гийена-Барре |
Антитела IgG |
|
Острая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия |
Нет |
|
Вариант с поражением лицевого нерва: фациальная диплегия и парестезия |
Нет |
|
Острая моторная аксональная нейропатия |
GM1, GD1a |
|
Более и менее распространенные формы: |
|
|
Острая моторно-сенсорная аксональная нейропатия |
GM1, GD1a |
|
Острая моторная нейропатия с блоком проводимости |
GM1, GD1a |
|
Фарингеально-цервикально-брахиальная слабость |
GT1a > GQ1b >> GD1a |
|
|
|
|
Синдром Миллера-Фишера |
GQ1b, GT1a |
|
Неполные формы |
|
|
Острый офтальмопарез (без атаксии) |
GQ1b, GT1a |
|
Острая атаксическая нейропатия (без офтальмоплегии) |
GQ1b, GT1a |
|
С поражением ЦНС: стволовой энцефалит Bickerstaff |
GQ1b, GT1a |
Рис.1 Спектр заболеваний, объединяемых под именем СГБ. Соответствующие им антитела.
Антитела класса IgG anti-GM1 и anti-GD1 характерны для острой моторной аксональной нейропатии, а также для более обширных повреждений, острой моторно-сенсорной аксональной нейропатии, менее обширных – острой моторной нейропатией с блоком проводимости.
Антитела IgG anti-GQ1b, перекрестно реагирующие с GT1a, встречаются при синдроме Миллера-Фишера, как при его неполных формах [острый офтальмопарез (без атаксии) и острая атаксическая нейропатия (без офтальмоплегии)], так и более полных (например, стволовой энцефалит Bickerstaff).
Фарингеально-цервикально-брахиальная слабость относят или к локализованной форме острой моторной аксональной нейропатии, или более обширному варианту синдрома Миллера-Фишера. У половины больных с фарингеально-цервикальной-брахиальной слабостью в крови обнаруживают IgG anti-GT1, которые часто реагируют перекрестно с GQ1b. У небольшого процента больных определяются антитела IgG anti GD1A.
К синдромам, при которых выявляются антитела anti-GQ1b, относятся синдром Миллера-Фишера, острый офтальмопарез, острая атаксическая нейропатия, стволовой энцефалит Bickerstaff, фарингеально-цервикально-брахиальная слабость. Взаимное перекрытие этих клинических состояний указывает, что синдром Миллера-Фишера является частью спектра этих состояний. У больных СГБ с клиническими проявлениями, характерными также для синдрома Миллера-Фишера или иных подобных состояний, часто в крови выявляются антитела IgG против GM1 или GD1, равно как и против GQ1b или GT1a, что свидетельствует в пользу связи между острой моторной аксональной нейропатией и синдромом антител anti-GQ1b.
Диагностика
Первыми симптомами СГБ являются онемение, парестезии, слабость, боль в конечностях. Возможна различная их комбинация. Основное клиническое проявление – нарастающая двусторонняя, почти симметричная слабость в конечностях. Клинические проявления прогрессируют в течение 12 ч – 28 сут. до выхода на плато. В типичной ситуации у больных развивается генерализованная гипо-арефлексия. Нередко за 3 сут – 6 недель до начала заболевания бывают симптомы ОРЗ или диарея.
В основе дифференциального диагноза СГБ – локализация поражения в периферической нервной системе, а не в стволе головного мозга, не в спинном мозгу, конском хвосте, нейромышечных соединениях или в мышцах. Дистальные парестезии четко свидетельствуют в пользу СГБ. При отсутствии нарушения чувствительности возможными диагнозами являются полиомиелит, миастения в тяжелой форме, электролитные нарушения, ботулизм, острая миопатия. В ходе дифференциального диагноза зачастую забывают о гипокалиемии. При острой миопатии сохраняются сухожильные рефлексы и повышается креатинкиназа крови. При быстром развитии паралича, наличии нарушений функции тазовых органов необходимо выполнить МРТ спинного мозга в поисках сдавливающего образования.
Наличие, тяжесть нейропатии и ее разновидность можно подтвердить при исследовании нервной проводимости. В Брайтоновские критерии, разработанные для стран «с ограниченными ресурсами», необходимость такого исследования не включена. Оно в большей степени представляет ценность для научных исследований. Если у больного четко имеет место острая периферическая нейропатия, то это почти наверняка СГБ.
Другие причины периферической нейропатии – васкулит, синдром бери-бери, порфирия, токсическая нейропатия, болезнь Лайма, дифтерия.
Люмбальная пункция необходима для исключения инфекционных болезней, особенно болезни Лайма, лимфомы. Обычно врачи ожидают белково-клеточную диссоциацию, однако последняя встречается примерно у 50% больных на первой неделе и 75% – на третьей. У некоторых больных с ВИЧ-инфекцией и СГБ имеет место плеоцитоз.
Рецидивов СГБ обыкновенно не бывает, хотя у 7% больных с интервалом в среднем 7 лет описаны второй и последующие эпизоды СГБ.
Один из главных признаков СГБ – гипо-арефлексия, но в 10% случаев рефлексы в норме или усилены. Поэтому при подозрении СГБ, даже в случае наличия высоких рефлексов, исключить СГБ нельзя.
Если больному стало хуже после первоначального улучшения или стабилизации, значит, эффект от лечения преходящий или у больного не СГБ, а хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия.
Естественное течение и прогноз
В большинстве случаях СГБ прогрессирует в течение 1–3 недель от момента возникновения клинических проявлений. Две трети больных в разгаре клиники не могут ходить. У каждого четвертого развивается дыхательная недостаточность. Осложнения интенсивной терапии: пневмония, сепсис, ТЭЛА, желудочно-кишечные кровотечения, развиваются у 60% больных, переведенных на ИВЛ. Среди тяжелых пациентов каждый пятый не сможет ходить еще и через полгода от начала болезни. Прогноз сделать трудно ввиду выраженной вариации в скорости и объеме выздоровления.
Разрабатываются системы подсчета баллов тяжести, например с учетом возраста, наличия/отсутствия предшествующей диареи, тяжести болезни. На их основе пытаются предсказать, сможет ли ходить пострадавший через 1, 3 или 6 месяцев. По другой системе используется число дней от начала слабости и поступления в стационар, наличия/отсутствия слабости лицевого нерва, бульбарной симптоматики, тяжести слабости в конечностях для предсказания развития дыхательной недостаточности. Обе шкалы могут помочь в лечении больных с СГБ.
Демиелинизирующий и аксональный варианты течения
С точки зрения гистологии выделяют две группы поражения – острую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию и острую моторную аксональную нейропатию. Географическое распределение различно: в Европе, странах Северной Америке 90% СГБ приходится на демиелинизирующий вариант; в Китае, Японии, Бангладеш, Мексике – 30–65% на аксональный, 22–46% демиелинизурющий. В исследовании, выполненном в Италии, вариант СГБ определяли в соответствии со скоростью проведения по нерву. В результате частота исходно зафиксированного демиелинизрующего варианта СГБ уменьшалась с 67 до 58%, зато СГБ с аксональной дегенерацией увеличивалась с 18 до 38%. Из этого следует рекомендация выполнять неоднократные исследования нервной проводимости.
При острой моторно-сенсорной аксональной полинейропатии имеют место отчетливые признаки вовлечения в процесс чувствительных волокон, хотя и при аксональной нейропатии чувствительные волокна в небольшой степени страдают. Острая моторная нейропатия с нарушением проводимости является нетяжелой формой аксональной острой моторной нейропатии, не прогрессирующей в аксональную дегенерацию.
При локализованных формах СГБ задействованы только некоторые группы нервов: диплегия лицевого нерва с парестезией (локализованная форма демиелинизирующего СГБ), фарингеально-цервикально-брахиальная слабость, острая слабость ротоглоточных, шейных мышц и мышц плеча (локализованные формы аксонального СГБ).
Синдром Миллера-Фишера
Чаще встречается у жителей восточной Азии. Развивается у 20% больных СГБ в Тайване, 25% - Японии. В большинстве случае за 1–3 недели до возникновения клиники поражения нервной системы имеют место признаки инфекции, а в последующем развивается офтальмоплегия или атаксия. По данным одного из исследований в 20% случаев заболеванию предшествовала инфицирование C.jejuni, 8% – H.influenzae.
При синдроме Миллера-Фишера развивается дистальная парестезия. При этом следует исключить стволовой инсульт, энцефалопатию Вернике, миастению в тяжелой форме, ботулизм. Для этого необходимо тщательное клиническое обследование, применение методов нейровизуализации, электрофизиологические исследования. Пик клинических проявлений в среднем развивается через неделю, улучшение начинается через 2 недели. Медиана длительности восстановления атаксии и офтальмоплегии составляет 1–3 месяца. У большинства больных к шестому месяцу все неврологические симптомы исчезают.
Патогенез
Посмертные исследования и корреляция клиники и патологии
В классических случаях выявляются воспалительные инфильтраты, состоящие в основном из Т-клеток и макрофагов, зоны сегментарной демиелинизации, ассоциированные часто с признаками вторичной аксональной дегенерации, обнаруживаемыми в корешках спинного мозга, равно как и в больших и малых моторных и сенсорных нервах. Происходит ранняя активации комплемента, антитела связываются с наружной поверхностью Шванновских клеток, откладываются активированные компоненты комплемента. Активация комплемента, вероятно, запускает фрагментацию миелина (рис. 2). На протяжении первой недели после повреждения миелина, вызванного активацией комплемента, наблюдается инвазия макрофагов.
Рисунок 2.
В секции А показан иммунопатогенез острой воспалительной демиелинизирующей полинейропатии. Природа аутоантигенов окончательно не известна. Аутоантитела могут связываться с ними в миелиновой оболочке и активизировать систему комплемента. На наружной поверхности Шванновских клеток образуется мембранно-атакующий комплекс (МАК), запускается везикулярная дегенерация. Макрофаги в последующем вторгаются в миелин и, подобно хищникам, поедают остатки миелина.
В секции В показан иммунопатогенез острой моторной аксональной нейропатии. Миелиновые аксоны делятся на четыре функциональных региона: перехваты (узлы) Ранвье, околоузловая зона (параноды), юкстапараноды и межузловая зона. Ганглиозиды GM1 и GD1a хорошо экспрессируются в узлах Ранвье, где расположены потенциал-зависимые натриевые каналы (Nav). Контактин-ассоциированый протеин (Caspr) и потенциал-зависимые калиевые каналы, соответственно, расположены в пара- и юкстапаранодах. Аутоантитела IgG anti-GM1 и anti-GD1A связываются с аксолеммой узлов, образуется МАК. В результате происходит исчезновение кластеров Nav и отслойка паранодального миелина, что ведет к нарушению нервно-мышечной проводимости и развитию мышечной слабости. На поздней стадии может наступить аксональная дегенерация. Макрофаги вторгаются позднее в периаксональное пространство перехватов, поглощая поврежденные аксоны.
При острой моторной аксональной нейропатии IgG и компоненты активированного комплемента связываются с аксолеммой моторных волокон и перехватами Ранвье, образуется мембранно-атакующий комплекс. В результате после удлинения перехвата развивается аксональная дегенерация моторных волокон без какой-либо инфильтрации лимфоцитами и демиелинизации.
По данным патологоанатомического исследования неврологические проявления синдрома Миллера Фишера частично совпадают с таковыми при СГБ (офтальмоплегия и атаксия – при первом и значительная слабость в конечностях – последнем). Это говорит о том, что доступные иммуногистохимические и электронно-микроскопические исследования четко не разграничивают демиелинизирующий и аксональный варианты СГБ. Патологоанатомические признаки синдрома Миллера Фишера "в чистом виде" не очерчены, потому что почти все больные в конце концов выздоравливают, летальный исход наступает редко.
По Yuki N., Hartung H.-P. Guillain-Barre Syndrome // N. Engl. J. Med. – 2012. – V. 366. – P. 2284–2304.
Набатов Михаил Сергеевич, врач высшей категории, зав. отделением №1 (реанимации) областной инфекционной больницы им. Г.И.Горбачевского, г. Херсон
