Гепарины. Часть IV. Реализация преимуществ нефракционированного гепарина
К клиническим ситуациям, когда нефракционированный гепарин (НФГ) может быть препаратом выбора среди других представителей группы гепаринов (низкомолекулярных гепаринов и фондапаринукса) относятся: 1) Операция с аппаратом искусственного кровообращения или применение другой аппаратуры с экстракорпоральным контуром; 2) Высокий риск повышенной кровоточивости; 3) Выраженное нарушение функции почек; 4) Чрескожная пластика коронарных сосудов; 5) Массивная тромбоэмболия легочной артерии и/или распространенный тромбоз глубоких вен.
НФГ можно полностью нейтрализовать протамин сульфатом. НФГ обладает коротким периодом полужизни. Есть лабораторные методы, предназначенные для контроля за эффективностью и безопасностью выбранных доз препарата. По этим причинам НФГ остается препаратом выбора при необходимости использования аппарата искусственного кровообращения или иного аппарата с экстракорпоральным контуром, использование которых нуждается в назначении больших доз гепарина для предотвращения тромбообразования во внешнем контуре кровообращения, а также при высоком риске повышенной кровоточивости и чрескожной пластике коронарных сосудов.
Элиминация НФГ из организма преимущественно обусловлена связью препарата с эндотелиальными клетками и макрофагами с последующим его разрушением, тогда как с функцией почек она связана мало. Элиминация НМГ из организма, наоборот, преимущественно связана с функцией почек. В силу этого при нарушении функции почек (обычно при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин) лучше избегать назначения НМГ и фондапаринукса.
У пациентов с массивной тромбоэмболией легочной артерии и/или распространенным проксимальным венозным тромбозом, возможно, также лучше выбрать НФГ. Это обусловлено тем, что такие пациенты чаще не включались в клинические исследования, в ходе которых проводилось сравнение НФГ, НМГ и фондапаринукса.
При назначении НФГ для терапии свершившегося тромбоза препарат обычно вводят внутривенно болюсом с одновременным обеспечением постоянного внутривенного введения. Использование при этом номограмм упрощает дозирование НФГ и сокращает продолжительность достижения необходимого антикоагулянтного эффекта (Hirsh J. et al., 2008).
Антикоагулянтный эффект НФГ контролируют либо активированным частичным тромбопластиновым временем (АЧТВ) (чаще всего), либо регистрацией гепарина в крови. АЧТВ применяется чаще всего. Но на самом деле, этот лабораторный тест является небезгрешным. Так, в противоположность международному нормализованному соотношению (МНО) АЧТВ никогда не подвергался стандартизации. В то же время реагенты, используемые в тесте, обладают различной чувствительностью, в том числе и к гепарину. С помощью одного и того же химического реагента можно получить различные результаты при применении для регистрации теста разных аппаратов коагулометров. Поэтому оптимальным является шаг определения терапевтического целевого значения АЧТВ в каждом отдельном учреждении для каждой закупаемой партии реагента АЧТВ. При этом одновременно тестируется АЧТВ и концентрация гепарина методом антифактор Ха в серии образцов крови от пациентов, получающих терапевтические дозы НФГ. Терапевтические целевые значения АЧТВ должны соответствовать концентрации гепарина в кровотоке в пределах 0,3–0,7 международных единиц/мл. В большинстве случаях удлинение АЧТВ в 2,0–3,5 раза в сравнении с контролем соответствует терапевтической концентрации гепарина в крови.
Субтерапевтические концентрации гепарина в крови сопровождаются повышенной вероятностью ретромбозов, тогда как супратерапевтические концентрации – повышенной кровоточивостью. Поэтому до выхода на индивидуально подобранные терапевтические дозы НФГ АЧТВ необходимо определять часто. Обычно АЧТВ регистрируют через 6 ч после введения болюса. Если уровень антикоагулянтного эффекта менее или более целевого значения, тест обычно повторяют через 6 ч после коррекции дозы препарата.
В некоторых случаях не удается достичь целевых значений АЧТВ, несмотря на то, что суточная доза НФГ у взрослого человека превышает 35000 ед. Для таких пациентов помощь может оказать непосредственное определение гепарина в крови методом антифактор Ха. Если концентрация гепарина выявляется действительно низкой, дозу вводимого НФГ увеличивают до достижения необходимой концентрации гепарина и соответствующего АЧТВ. Но у некоторых больных в таких случаях выявляется терапевтическая концентрация гепарина в крови, несмотря на низкий АЧТВ, что чаще всего является отражением повышенной концентрации прокоагулянтов (например, фибриногена и фактора VIII, являющихся белками острой фазы воспаления), которые укорачивают АЧТВ. В таких случаях лучше дальнейшую терапию проводить под контролем концентрации гепарина в крови.
Кроме регистрации антикоагулянтного эффекта, необходимо контролировать количество тромбоцитов в периферической крови для своевременного диагноза гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ). При ГИТ количество тромбоцитов в крови обычно начинает уменьшаться через 5–10 сут после начала лечения гепарином. Тромбоцитопения, которая развивается ранее этого срока, редко является отражением ГИТ (если только пациент не получал ранее гепарин).
