Приобретенные ингибиторы фактора V: недооцененная патология
Приобретенные ингибиторы фактора V (FV) могут появляться в любом возрасте, степень клинических проявлений колеблется от пациента к пациенту (от бессимптомных лабораторных отклонений до опасных для жизни кровотечений). Основанием для диагноза является удлинение протромбинового времени (ПВ), активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), которые не удается скорректировать добавлением плазмы практически здорового человека, у больного с отсутствием признаков повышенной кровоточивости в анамнезе и у ближайших родственников. Тромбиновое время (ТВ) обычно в пределах нормы, за исключением случаев сопутствующего формирования антител в результате использования в клинике препаратов из тромбина крупного рогатого скота. Наличие ингибиторов подтверждается традиционным методом Bethesda. При этом в отличие от более часто встречаемых ингибиторов к фактору VIII (FVIII), которые для полной блокады фактора in vitro обычно нуждаются в предварительной инкубации в течение 1–2 ч, ингибиторы FV нейтрализуют активность фактора практически мгновенно.
В большинстве описанных случаев синдром развивался после использования препаратов тромбина из крови крупного рогатого скота, чаще всего в виде местного гемостатика при сосудистых, ортопедических и нейрохирургических вмешательствах. Такие препараты, кроме тромбина, также содержат иные белки, в том числе FV. Фактор крупного рогатого скота действует как сильный иммунный стимул с образованием ингибиторов, которые также взаимодействуют с FV человека. В связи с внедрением в клиническую практику препаратов из рекомбинантного тромбина (человека и крупного рогатого скота), во всяком случае, в хорошо развитых страна, риск индукции образования ингибиторов к FV снижается. Иными факторами риска являются аутоиммунные заболевания (13%), онкологические процессы (22%), использования антибиотиков (42%) из группы бета-лактамов, аминогликозидов, тетрациклинов, хинолонов (особенно ципрофлоксацина), инфекционные процессы, после трансплантации (печени, стволовых клеток). В ряде случаях причину идентифицировать не удается. Выявление точной причины в большинстве случаев затруднено из-за множественности воздействий на пациента.
Анализ литературных сообщений свидетельствует о том, что чаще всего синдром развивается у мужчин (соотношение мужчины:женщины 2:1). Повышенная кровоточивость формируется в 81% случаев. В 32% случаев появляется повышенная кровоточивость в разных органах и тканях, чаще всего в патологический процесс вовлекаются слизистые оболочки (желудочно-кишечный тракт, мочеполовая система, дыхательные пути). Примерно в половине случаев развивается гематурия (часто тяжелой степени), что позволяет рекомендовать рассмотреть необходимость анализа показателей гемостаза во всех необъяснимых случаях гематурии. Возможна повышенная кровоточивость после оперативных вмешательств. Ретроперитонеальные и интракраниальные гематомы встречаются относительно редко. Крайне редко встречаются внутрисуставные кровоизлияния. Описаны случаи не повышенной кровоточивости, а наоборот, - тромбоэмболических осложнений. Возможно, что у таких больных антитела оказывали селективное влияние на процессы инактивации активированного FV или на антикоагулянтные свойства FV.
Двумя основными направлениями терапии синдрома приобретенных ингибиторов FV являются купирование повышенной кровоточивости и эрадикация антител. Для терапии повышенной кровоточивости использовались свежезамороженная плазма, концентрат протромбинового комплекса, рекомбинантный фактор 7, тромбоцитарная масса. У большого количества пациентов (71%) удовлетворительный результат удалось получить после трансфузии тромбоцитарной массы. Тромбоциты защищают FV от ингибиторов, как минимум в ходе процессов активации дегрануляции тромбоцитов. Но в некоторых случаях описаны антитела и на тромбоцитах, что может также обусловливать повышенную кровоточивость. Быстрого уменьшения титра антител удавалось достичь использованием плазмафереза, иммуноадсорбции, в/в введением иммуноглобулина. В 63% случаев эффективно подавить образование антител удалось за счет иммуносупрессивной терапии кортикостероидами в сочетании или без с циклофосфамидом или иными иммуносупрессантами.
По Franchini M., Lippi G. Acquired factor V inhibitors: a systematic review // J. Thromb. Thrombolysis. – 2011. – V. 31. – P. 449–457.
Проф. Беляев А.В.
