Приобретенный синдром Виллебранда. Часть II
Варианты терапии
Терапия приобретенного синдрома Виллебранда является проблемой в силу отсутствия общепринятого подхода. Аналогично врожденной болезни Виллебранда возможными терапевтическими подходами являются применение десмопрессина, назначение определенных концентратов фактора VIII и фактора Виллебранда (ФВ). К сожалению, при приобретенном синдроме Виллебранда эндогенно синтезируемый или экзогенно введенный ФВ быстро удаляется из крови, что ведет к уменьшению периода полужизни. Таким образом, эффективность такого стандартного подхода ограничена.
Дополнительные методы терапии, такие как применение антифибринолитических препаратов (т.е. транэксамовой кислоты, эпсилон-аминокапроновой кислоты), могут использоваться в комбинации со стандартными подходами, особенно при вмешательствах в ротовой полости. Антифибринолитические препараты подавляют активацию плазминогена, за счет этого уменьшая превращение плазминогена в плазмин – молекулу, которая ответственна за деградацию фибрина.
Но полное разрешение дефекта системы свертывания крови и нормализацию лабораторных показателей можно достичь только за счет успешного лечения основного заболевания, которое является причиной развития приобретенного синдрома Виллебранда. Вариантами терапевтического воздействия являются резекция опухоли, кардиохирургическое вмешательство (например, протезирование аортального клапана), химиотерапия, лучевая терапия, иммуносупрессия, гормональная терапия при гипотиреодизиме, отмена причинного препарата. Но такие подходы малореальны для реализации анестезиологом в операционной.
Десмопрессин
Десмопрессин высвобождает исходно синтезированный ФВ из клеток сосудистого эндотелия, которые являются хранилищем ФВ и фактора VIII крови. Кроме этого, десмопрессин может оказывать позитивный эффект посредством иных прогемостатических влияний вследствие его способности способствовать адгезии тромбоцитов и агрегации. Десмопрессин следует исходно выбрать в качестве препарата изначальной терапии пациентов с приобретенным синдромом Виллебранда. Препарат обычно применяется в виде постоянного внутривенной инфузии в течение 30 мин в дозе 0,3 мк/кг, разведенной в 50 мл солевого раствора. При болезни Виллебранда такой подход увеличивает концентрацию фактора VIII/ФВ в 3–5 раз сверх исходной концентрации в течение 30–60 мин. Десмопрессин может быть введен повторно с интервалом времени 12–24 ч. Вследствие тахифилаксии большинство пациентов, которым назначается препарат, становятся резистентными к терапии десмопрессином. При этом следует принять во внимание побочные эффекты, например, антидиуретическое действие. Ответная реакция на введение десмопрессина колеблется от пациента к пациенту. Кроме этого, степень увеличения концентрация ФВ в крови обычно не соответствует той, которая имеет место при заместительной терапии ФВ. У больных с выраженным дефицитом или накоплением ингибиторов свертывания крови эффективность десмопрессина может оказаться недостаточной.
Концентраты факторов VIII/ФВ
Концентрат факторов VIII/ФВ является основной терапии приобретенного синдрома Виллебранда в случаях возникновения острого кровотечения. При отсутствии ответной реакции на десмопрессин пациенту необходимо назначить концентрат факторов VIII/ФВ. В большинстве случаев будет наблюдаться увеличение концентрации факторов VIII и ФВ, но у таких пациентов период полужизни таких факторов может быть значительно короче в сопоставлении с врожденным заболеванием Виллебранда. При болезни Виллебранда рекомендуемая исходная нагрузочная доза концентрата составляет 30–50 ед/кг. После операции применение факторов следует повторять каждые 12–48 ч в дозе 20–40 ед/кг. В силу сокращенного периода полужизни экзогенного фактора Виллебранда при приобретенном синдроме Виллебранда могут потребоваться увеличенные дозы концентратов факторов VIII/ФВ с сокращенным интервалом времени. Кроме этого, следует внедрить в практику определение концентрации факторов VIII и ФВ после введения концентрата для коррекции дозы и периодичности введения. Но в ургентных ситуациях применение концентрата факторов VIII/ФВ представляет единственный терапевтический подход для достижения высокой концентрации ФВ в течение короткого интервала времени.
Эффективность концентрата фактора VIII при лечении заболевания Виллебранда и приобретенного синдрома Виллебранда зависит от количества и качества в препарате факторов VIII и ФВ. Таким образом, врач, который оказывает помощь пациентам с болезнью Виллебранда и приобретенным синдромом Виллебранда, обязан осознавать разницу между различными концентратами факторов VIII. Концентрат рекомбинантного фактора VIII не содержит активный ФВ. Разрабатывается концентрат рекомбинантного ФВ. В настоящее время доступные концентраты человеческих факторов VIII/ФВ обладают низким риском трансмиссии инфектов, переносимых кровью.
Иммуномодуляция
В качестве возможных методов терапии описано применение глюкокортикоидов или иммуноглобулина для внутривенного введения в больших дозах. Преднизолон оказывает пользу в разрешении приобретенного синдрома Виллебранда, который развивается на фоне иммунологических (таких как системная красная волчанка) или лимфопролиферативных заболеваний. Для элиминации аутоантител к ФВ может быть рассмотрен плазмаферез. Но механическая элиминация аутоантител к ФВ ограничена необходимостью постановки центрального венозного катетера (риск кровотечения), суммарным риском метода (нестабильность гемодинамики, аллергические реакции), потребностью во множественных процедурах.
В соответствии с наблюдениями за пациентами с лимфопролиферативными заболеваниями или моноклональными гаммапатиями применение иммуноглобулинов для внутривенного введения дает терапевтический эффект. Их использование в таких случаях иммуноопосредованного приобретенного синдрома Виллебренда может вызывать более устойчивую ответную реакцию, чем десмопрессин или концентрат факторов VIII/ФВ. В соответствии с публикациями эффект наблюдается в течение до 3 недель. Терапевтические дозы иммуноглобулинов для внутривенного введения при приобретенном синдроме Виллебранда составляет 1 г/кг/сут в течение 2 сут или 0,4 г/кг/сут в течение 5 сут. Но эффект обычно развивается с отсрочкой и в большинстве случаях необходимо 2–3 сут для нормализации активности фактора VIII и ФВ в крови. При недостаточно полноценной ответной реакции на применение только одного иммуноглобулина для внутривенного введения последующее введение концентратов факторов VIII/ФВ после предварительного введения иммуноглобулина может вызывать достаточно гемостатический эффект на фоне обширных операциях, родах и родоразрешении. Хотя точный механизм эффективности иммуноглобулинов для внутривенного введения при приобретенном синдроме Виллебранда неизвестен, они, вероятно, оказывают влияние на клиренс комплексов ФВ-антител. Но в силу отсроченного эффекта применение иммуноглобулина не является обоснованным терапевтическим шагом при остром кровотечении во время операции.
Рекомбинантный активированный фактор VII
При неэффективности вышеперечисленных подходов существует существенный риск кровотечения во время операции, что в некоторых случаях может вести к летальному исходу. В таких редких случаях некупируемого кровотечения необходимы альтернативные методы терапии.
Рекомбинантный активированный фактор VII (rFVIIa) был внедрен в клиническую практику как «шунтирующий препарат» для лечения пациентов с врожденной гемофилией с ингибиторами к фактору VIII или IX, а также был одобрен для пациентов с приобретенной гемофилией. Большие дозы rFVIIa улучшают генерацию тромбина, увеличивают стабильность фибрина, восстанавливают агрегацию тромбоцитов. В отдельных случаях приобретенного синдрома Виллебранда при отсутствии ответной реакции на традиционные методы лечения применение rFVIIa off-label оказывается успешным. Считается, что rFVIIa может компенсировать дефекты ФВ. Таким образом, у пациентов с приобретенным синдромом Виллебранда rFVIIa следует рассмотреть как альтернативный метод лечения при неэффективным остальных методов терапии. Но необходимо заменить, что клиническое использование rFVIIa у пациентов с приобретенным синдромом Виллебранда описаны только в отдельных случаях. При этом порядок применения rFVIIa отличался в различных наблюдениях. Более того, следует принять во внимание опасные побочные эффекты, такие как тромбоэмболические осложнений, особенно у пациентов с известными заболевания сердечно-сосудистой системы.
По Lison S., Dietrich W., Soannagl M. Unexpected bleeding in the operating room: the role of acquired von Willebrand disease // Anesth. Analg. – 2012. – V. 114. – P. 73–81.
Проф. Беляев А.В.
