Приобретенный синдром Виллебранда. Часть I
Функция фактора Виллебранда
Фактор Виллебранда (ФВ) является многомерным гликопротеином, который образуется из исходных димеров. Высокомолекулярные мультимеры являются гемостатически более активной формой ФВ.
ФВ синтезируется эндотелиальными клетками и мегакариоцитами, хранится в тельцах Weibel-Palade эндотелиальных клеток или в альфа-гранулах мегакариоцитов.
Двумя основными функциями ФВ в системе гемостаза являются следующие. 1. Он способствует адгезии тромбоцитов к субэндотелиальным структурам поврежденной сосудистой стенки и вызывает агрегацию тромбоцитов. 2. ФВ действует как специфический переносчик фактора VIII в крови. Формированием нековалентного комплекса с фактором VIII ФВ обеспечивает его защиту от протеолитического расщепления, за счет этого удлиняя период полужизни фактора VIII в кровотоке.
В ответ на различные стимулы сохраненный ФВ высвобождается из эндотелиальных гранул в форме ультракрупных мультимеров ФВ. Такие мультимеры в кровотоке в нормальных условиях не выявляются, поскольку в области интактного и функционирующего эндотелия они быстро расщепляются с образованием небольших и обладающих меньшей адгезивной активностью мультимерых комплексов. Протеолиз ультракрупных мультимеров ФВ осуществляется специфической металлопротеазой крови ADAMTS-13 (от англ. a distinct and mettaloprotease with thrombospondin-1-like domains 13). Выраженный дефицит ADAMTS-13 ведет к недостаточному расщеплению мультимерных комплексов ФВ, провоцирует патологическую агрегацию тромбоцитов и образование тромбов, что является «классическим патофизиологическим механизмом» в большинстве случаев тромботической тромбоцитопенической пурпуры. В противоположность этому, ускоренный протеолиз гемостатически боле активных мультимерных комплексов ADAMTS-13 вызывает повышенную кровоточивость.
Приобретенный синдром Виллебранда
Приобретенный синдром Виллебранда является редким и, вероятно, недооцениваемым геморрагическим диатезом. Первое описание приобретенного синдрома Виллебранда дано в 1968 году у пациента с системной красной волчанкой. Ключевыми проявлениями приобретенного синдрома Виллебранда является позднее возникновение геморрагического диатеза на фоне отсутствия семейного анамнеза в поддержку болезни Виллебранда и отсутствия повышенной кровоточивости ранее после вмешательств, нуждающихся в удовлетворительном гемостазе. Клинические проявления аналогичны таковым при врожденном синдроме Виллебранда, не являются специфичными. Синдром проявляется повышенной кровоточивостью слизистой и кожи, после операции и травмы. Кровоточивость в мягкие ткани и суставы, которых развиваются у пациентов с гемофилией, для болезни Виллебранда не характерны. Тяжесть геморрагических появлений у пациентов с приобретенным синдромом Виллебранда в большей степени зависит от механизма и степени дефицита ФВ, что связано с основным заболеванием. Но особенно в критических ситуациях у больных хирургического профиля (например, нейрохирургия) или при выполнении эпидуральной анестезии даже умеренная повышенная кровоточивость может вести к опасным последствиям.
Приобретенный синдром Виллебранда развивается на фоне различных заболеваний, наиболее часто – лимфопролиферативных и миелопролиферативных, онкологических, иммунологических. Приобретенный синдром Виллебранда описан при сердечно-сосудистых заболеваниях, таких как стеноз аорты, пролапс митрального клапана, врожденные дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородки, после имплантации приспособлений для активации функции желудочков. Описаны ряд патофизиологических механизмов. За исключением пациентов с гипотиреоидизмом, у которых выявляется уменьшение скорости синтеза и высвобождения ФВ, при приобретенном синдроме Виллебранда ФВ синтезируется и выделяется в кровоток в нормальном или даже повышенном количестве. Сниженные концентрации ФВ обычно обусловлены ускоренным его удалением различными механизмами: 1. Действие специфических или неспецифических антител, которые формируют циркулирующие иммунные комплексы и усиливают клиренс ФВ, 2. Адсорбция ФВ на опухолевых клетках или тромбоцитах, 3. Специфическое или неспецифическое увеличение протеолитической деградации ФВ и/или высокомолекулярных комплексов ФВ на фоне нарушения ламинарного тока крови. Описано также влияние ряда препаратов, включая вальпроевой кислоты, ципрофлоксацина, тетрациклина, гризеофульвина. В силу снижения концентрации ФВ в крови высоко- и средне-молекулярные гидроксиэтилкрахмалы могут вызывать приобретенный синдром Виллебранда дозозависимым образом.
Лабораторные данные
Диагноз приобретенного синдрома Виллебранда основывается на лабораторных показателях, которые характерны для врожденной болезни Виллебранда. Кроме лабораторных скрининговых тестов (общий анализ крови, активированное частичное тромбопластиновое время [АЧТВ], протромбиновое время), обычно регистрируемыми лабораторными показателями являются антиген ФВ, ристоцетин кофакторная активность ФВ, коллаген связывающая активность ФВ. С помощью данных показателей определяют количество белка ФВ в крови (антиген ФВ), а также функциональную активность ФВ (ристоцетин кофакторная активность ФВ, коллаген связывающая активность ФВ). Регистрацией фактора VIII фиксируют способность ФВ выполнять функцию переносчика фактора VIII. Данные относительно использования PFA-100 для диагностики фактора Виллебранда противоречивы. PFA-100 обладает высокой чувствительностью для регистрации нарушений со стороны первичного гемостаза и фактора Виллебранда, но низкой специфичностью в отношении диагностики отдельных заболеваний. Таким образом, в периоперационный период (например, после аортокоронарного шунтирования или массивной кровопотери) отклонения со стороны гемостаза на фоне сниженного количество тромбоцитов, гематокрита и нарушения функции тромбоцитов может вести к неубедительным результатам PFA-100. После предварительного диагноза анализ мультимеров обычно отражает распределение мультимеров в крови. При этом часто выявляется уменьшение высокомолекулярных мультимеров ФВ, что напоминает тип 2А врожденной болезни Виллебранда. Если антиген ФВ и уровень активности в норме или увеличены, для диагностики приобретенного синдрома Виллебранда необходим анализ потребления мультимеров во времени. Следует заметить, что в отличие от других приобретенных дефектов со стороны системы свертывания крови (например, приобретенные ингибиторы фактора VIII), ингибиторы ФВ выявляются лишь у небольшого количества пациентов с приобретенным синдромом Виллебранда. Анализ мультимеров и регистрация ингибиторов являются технически емкими методами. В силу этого диагностику приобретенного синдрома Виллебранда в большинстве случаев невозможно выполнить в ургентных ситуациях. Но в случаях неожиданного геморрагического диатеза клиницист должен принять во внимание традиционно выполняемые лабораторные данные, такие как АЧТВ, таким образом, помянутая о врожденных нарушениях системы свертывания крови, в том числе – приобретенном синдроме Виллебранда. Даже несмотря на то, что АЧТВ неспецифично для диагностики болезни Виллебранда или приобретенного синдрома Виллебранда и показатель откланяется от нормы только в случаях, когда в значительной степени снижен фактор VIII, АЧТВ может принести пользу.
По Lison S., Dietrich W., Soannagl M. Unexpected bleeding in the operating room: the role of acquired von Willebrand disease // Anesth. Analg. – 2012. – V. 114. – P. 73–81.
Проф. Беляев А.В.
