Терапия менингита в соответствии с рекомендациями Европейской федерации ассоциаций неврологов [окончание] (Европа, 2008 г.)
Мониторинг терапии
В целом, если клиническое состояние не улучшается в течение 48 ч после начала адекватной антибактериальной терапии (и применения дексаметазона по показаниям), следует рассмотреть следующее:
- повышено внутричерепное давление вследствие отека головного мозга или обструктивной гидроцефалии
- сосудистые осложнения (артериальный или венозный синус тромбоз)
-неадекватная антибактериальная терапия
- плохое проникновение антибиотиков (например, ванкомицин в случаях применения дексаметазона)
- неправильный диагноз
- эпилептические судороги (например, неконвульсивный статус)
- метаболические осложнения
- сохраняющийся первичный источник инфекционного процесса (например, пневмония, бактериальная эндокардит, мастоидит или отит).
И у взрослых [8], и у детей [9] недавно были определены факторы риска неблагоприятного исхода ОБМ. Они могут быть использованы в качестве прогностического инструмента. В ретроспективном исследовании было выявлено, что степень нарушения сознания и больший возраст на момент госпитализации были факторами риска развития гидроцефалии в ранней фазе ОБМ [w64]. КТ или МРТ сканирования головного мозга могут выявить очаги ишемии или инфаркта, абсцесс головного мозга, субдуральную эмпиему, симптомы венозного синус тромбоза, гидроцефалию или вентрикулит [III B].
Дополнительная терапия ОБМ
Кортикостероиды
Среди всех методов дополнительной терапии ОБМ только кортикостероиды должны образом проанализированы в клинических исследованиях. Обоснованием использованию кортикостероидов стало то, что терапия уменьшит воспаление субарахноидального пространства и вазогенный отек при менингите, что само по себе может обладать серьезными и повреждающими последствиями [2]. В 1988 г. опубликованы результаты двойного слепого плацебо контролируемого исследования дексаметазона в качестве адъюванта при лечении бактериального менингита у детей грудного возраста и старшего возраста. Показан убедительный позитивный эффект от терапии стероидами (уменьшение частоты сенсоневральной тугоухости при использовании у детей с менингитом, вызванным гемофильной палочкой тип b) [w65]. В двух последующих исследованиях у детей дексаметазон при его введении до или одновременно с первой дозой антибиотика существенно уменьшал частоту одного или более неврологических последствий [w66, w67]. В 1997 г. метаанализ всех рандомизированных контролируемых исследований, опубликованных с 1988 г., использования дексаметазона в качестве дополнительной терапии бактериального менингита пришел к заключению, что терапия стероидами сопровождалась положительными эффектами при менингите, вызванном гемофильной палочкой тип b, при назначении с или до парентерально вводимого антибиотика, показал положительный эффект у детей с пневмококковым менингитом [w68].
Крупное проспективное открытое исследование дексаметазона у взрослых выявило позитивный эффект от терапии дексаметазоном в подгруппе больных с пневмококковым менингитом [w69]. Другое многоцентровое двойное слепое рандомизированное исследование терапии дексаметазоном тяжелого бактериального менингита у взрослых оказалось неубедительным, поскольку исследование было преждевременно остановлено в силу появления резистентного к пенициллину S.pneumoniae [w70]. Плацебо контролируемое двойное слепое исследование дексаметазона у 40 взрослых больных из Индии пришло к заключению, что терапия стероидами уменьшала неврологические осложнения, обусловленные менингитом, но обычными побочными эффектами в исследуемой группе были вторичная лихорадочная реакция, желудочно-кишечные проявления, нейропсихиатрические симптомы [w71].
Результаты двойного слепого плацебо контролируемого рандомизированного исследования дексаметазона у 301 взрослых с ОБМ в Европе показало, что раннее использование стероидов (до или с первой дозой антибиотиков) сопровождается улучшением показателей выживаемости и существенно лучшими исходами у данных пациентов, что зафиксировано шкалой исходов Глазго на 8 неделе [10]. Положительный эффект особенно был убедительным у больных с пневмококковым менингитом, которым назначали дексаметазон (10 мг 6 ч в течение первых 4 сут) с началом до или с первой дозой антибиотика. Позитивный эффект от применения дексаметазона в качестве адъювантной терапии в этом исследовании не было подвергнут сомнению увеличением тяжести неврологических расстройств у выживших больных или какими-либо иными серьезными осложнениями, вызываемыми стероидами.
Положительный исход в Европейском исследовании роли дексаметазона у взрослых с бактериальным менингитом резко контрастирует с результатами рандомизированного контролируемого исследования адъювантной терапии дексаметазоном у 598 детей с бактериальным менингитом в Малави [w72]. В исследовании в Малави не удалось показать какого-либо позитивного эффекта от лечения с точки зрения выживаемости и неврологических исходов. Недавно опубликованное исследование роли дексаметазона у взрослых больных с бактериальным менингитом из Малави [w73] пришло к весьма похожим выводам. В этом исследовании в течение 40 сут летальность была исключительно высока в обеих группах больных, получавших дексаметазон (56% из 233 больных) и плацебо (53% из 232 пациентов), через 6 мес между группами не было разницы в частоте инвалидизации или утраты слуха. Примерно 90% больных в данном исследовании были серопозитивными по ВИЧ инфицированию. Результаты исследования дексаметазона при бактериальном менингите во Вьетнаме выявило более позитивные результаты у больных с доказанным ОБМ при использовании стероидов. В этом исследовании 435 больных старше 14 лет рандомизировали в группу дексаметазона 0,4 мг/кг (n=217) или плацебо (n=218) каждые 12 ч в течение 4 сут с началом введения непосредственно перед введением антибиотиков в большинстве случаев менингита, вызванного S.suis (подобен S.pneumoniae).
Вместе взятые результаты данных исследований подтверждают ранее сформулированный взгляд, что длительное использование (в течение 4 сут) дексаметазона в фармакологических дозах не приемлемо, если у больных, вероятно, скомпрометирована иммунная система или диагноз ОБМ сомнителен, не подкрепляется соответствующими исследованиями. Роль дексаметазона в качестве адъювантной терапии при ОБМ максимален у больных без значимой иммуносупрессии и при подтвержденным микробиологическом диагнозе ОБМ. В контексте бактериальной этиологии ОБМ данные подтверждают терапевтическую эффективность в случаях пневмококкового и менингита, вызванного гемофильной палочкой типа b. В настоящее время предлагается использовать большие дозы дексаметазона при иной бактериальной этиологии [w75, w76], но терапевтическая эффективность не убедительна во всех группа больных.
Рекомендации
- Адъювантная терапия дексаметазоном рекомендуется при введении препарата одновременно или непосредственно перед первой парентерально вводимой дозой антибиотика всем ранее практически здоровым без иммуносупрессии взрослым с пневмококковым менингитом в дозе 10 мг каждые 6 ч в течение 4 сут [I A] и детям в дозе 0,15 мг/кг каждые 6 ч в течение 4 сут c пневмококковым и менингитом, вызванным гемофильной палочкой типа b [I A].
- Всем больным с клинически предполагаемым пневмококковым (или вызванным гемофильной палочкой типа b) менингитом (раннее появление локальных неврологических симптомов) мы рекомендуем введение дексаметазона с первой дозой эмпирически назначаемого антибиотика так, как это описано выше [IV C].
- При ОБМ иной бактериальной этиологии повсеместное использование больших доз дексаметазона в настоящее время не рекомендуется [I A].
- Если применение дексаметазона начато на основании клинического предположения ОБМ, который в последующем отвергнут по данным микробиологического исследования ликвора, терапию необходимо немедленно прекратить.
- Недостаточно данных рекомендовать использование дексаметазона в фармакологических дозах после начала антибактериальной терапии. При определении дозы и продолжительности терапии кортикостероидами в таких случаях следует руководствоваться специфическими клиническими показаниями в каждом конкретном случае (например, фармакологические дозы стероидов в случаях надпочечниковой недостаточности, обусловленной менингококцемией, фармакологические дозы стероидов по поводу повышенного внутричерепного давления).
- За счет уменьшения воспаления субарахноидального пространства и проницаемости гематоэнцефалического барьера стероиды могут уменьшать проникновение антибиотиков в ликвор. Больные, получающие ванкомицин по поводу пенициллин-резистентного пневмококкового менингита, нуждаются в тщательном клиническом мониторинге и мониторинге ликвора.
Иная симптоматическая и дополнительная терапия
Помощь при шоке как компонента тяжелого сепсиса или при менингококкцемии следует оказывать в отделении нейроинтенсивной терапии. Терапия должна включать приподнимание головного конца на 30о, расположение головы по средней линии, сведение к минимуму отсасывания из дыхательных путей, глубокую седацию, нормо- или средней степени гипотермию, четкое избегание гиперкапнии [11]. Подъем головы и гиперосмолярные вещества рекомендуются для терапии отека головного мозга, но они никогда системно не анализировались в контексте бактериального менингита. В качестве гиперосмолярных соединений может вводиться 20% раствор маннитола внутривенно как в виде болюсной инъекции 1 г/кг в течение 10–15 мин с повторным введением с 4–6 ч интервалом времени, так и в виде небольших доз (0,25 мг/кг каждые 2–3 ч) для поддержания целевой осмолярности крови 315–320 мосм/л [IV C]. Помощь может оказать мониторинг ликворного давления в случаях, когда рассматривается вопрос о дренировании ликвора (желудочков) по поводу обструктивной гидроцефалии; решение относительно выполнения манипуляции следует основывать на уровне сознания больного и степени дилатации желудочков по данным визуализации головного мозга (КТ или МРТ) [IV C]. При ОБМ часто развиваются судороги. Они связаны с воспалением тяжелой степени, структурным повреждением головного мозга, пневмококковым менингитом, могут увеличивать летальность [12]. Их необходимо купировать использованием парентерально вводимых противосудорожных препаратов, таких как фенитоин (фосфенитоин) [III B]. Может быть рассмотрен вопрос о профилактическом назначении антикоагулянтов для предотвращения глубокого венозного тромбоза у больных без коагулопатии при высоком риске глубокого венозного тромбоза (например, ожирение, недавно выполненное оперативное вмешательство на бедре). В ретроспективном исследовании больных с септическим кавернозным синустромбозом гепарин расценен как препарат с позитивными эффектами [w77]. Но опыт применения антикоагулянтов с достижением терапевтического уровня гипокоагуляции при венозном синустромбозе у больных с ОБМ ограничен, в первую очередь такая терапия предназначена для больных с ухудшением неврологической картины вследствие венозного синустромбоза, такие больные нуждаются в тщательном мониторинге системы свертывания крови и применении методов визуализации головного мозга [IV C].
Терапия осложнений ОБМ
Летальный исход при бактериальном менингите может наступить в пределах первых 48 ч и иногда даже до возможного момента предположительного диагноза. В анализе данных аутопсии отмечено, что летальный исход от инфицирования N.meningitidis часто развивается в пределах 12–24 ч от момента появления первых симптомов [w78]. Отсроченные неврологические последствия могут развиваться у 20–40% больных. Осложнения со стороны слуха отмечены у трети детей и более с бактериальным менингитом, особенно вызванным H.influenzae. Когнитивная дисфункция, отклонения поведения, судороги, нарушение двигательной функции являются частыми осложнениями менингита как у взрослых, так и у детей. У некоторых выживших развиваются сохраняющиеся длительное время визуальные нарушения, вызванные атрофией зрительного нерва вследствие оптикохиазматического арахноидита, персистирующей гидроцефалии или как следствие "ослепления" коры в результате артериального инфаркта, распространяющегося на затылочные доли. Среди постменингеальных двигательных расстройств могут встречаться односторонние или двусторонние гемипарезы, слабость движения глазных яблок, спастические парапарезы с чувствительными нарушениями вследствие травмы спинного мозга, редко – табетический синдром вследствие вовлечения в процесс люмбосакральных нервных корешков. Задержка роста и остановка психического развития являются поздними осложнениями бактериального менингита у детей. Степень осложнений при пневмококковом менингите особенно тяжела. Австрийский синдром является тяжелым состоянием вследствие инвазивного пневмококкового поражения, характеризующегося менингитом, эндокардитом, пневмонией, сопровождается высоким уровнем летальности. Недавно выполненное исследование у взрослых привлекло внимание к таким проблемам, как миелит, субарахноидальное кровоизлияние, высокая частота церебрососудистых нарушений (22% артериальных и 9% венозных инсультов) [13]. Хроническая слабость, депрессия, расстройства сна значительно выше среди выживших при менингите, у небольшой части больных в последующем может развивать эпилепсия (табл. S5).
Рекомендации
- Всем выжившим после ОБМ необходимо предложить неврологическую помощь
- Аудиометрия рекомендуется выздоравливающим больным при подозрении на нарушение слуха
- Судороги у больных с ОБМ могут быть ранними (острая симптоматическая эпилепсия) или отсроченными, появляющимися через несколько месяцев или лет. Длительная терапия противоэпилептическими препаратами рекомендуется больным с поздними судорогами. У больных с острыми симптоматическими судорогами противоэпилептическая терапия может быть отменена через 1 год при отсутствии рецидива судорог и структурных (кортикальных) повреждений головного мозга по данным его визуализации.
- У взрослых может быть ограничено вождение автомобиля при возникновении судорожного синдрома или функциональных нарушениях, таких как выпадении полей зрения и слабость конечностей.
Предотвращение дополнительных случаев ОБМ
В обязанности выставляющего диагноз врача входит информирование регионарных представителей системы здравоохранения о любом случае подозрения в отношении инвазивной менингококковой инфекции. Бессимптомные носители N.meningitidis могут передавать микроорганизм капельным путем/тесным контактом с другими, обычно членами семьи или при тесном контакте "поцелуем", что в свою очередь может вести к носительству или развитию инвазивного инфекционного процесса. Дополнительные случаи при тесном контакте развиваются примерно у 2–4 /1000 людей [w79]. Бессимптомные носители являются объектом химиопрофилактики. Метаанализ ретроспективных неконтролируемых обсервационных исследований химиопрофилактики рифампицином, миноциклином, сульфонамидом или ципрофлоксацином в сопоставлении с отсутствием профилактики выявил уменьшение риска случаев дополнительного заражения в семье на 89%, при этом необходима химиопрофилактика 200 контактировавших для предотвращения в дальнейшем одного заболевания [w80]. В Скандинавских странах в дополнение к химиопрофилактике также рекомендуется антибактериальная терапия пероральным пенициллином для членов семьи в возрасте до 15 лет, контактировавших с заболевшим, с целью терапии инфекционного процесса на ранних этапах или в инкубационном периоде, на что только лишь химиопрофилактика может не оказать влияние [81]. Поскольку бензилпенициллин не вызывает эрадикацию носительства, всем больным с менингококковой инфекцией, которые не получали цефалоспорины третьей генерации, следует в дальнейшем назначить антибиотикопрофилактику или рифампицином в течение 2 сут, или однократным введением ципрофлоксацина или цефтриаксона. Если во вспышке принимают участие штаммы, инфицирование которыми можно предотвратить вакцинацией (серотипы А или С), всем невакцинированным членам семьи или тесно контактировавшим людям следует назначить вакцинацию. Больным с риском первичной менингококковой инфекции, включая путешествующих в эндемические районы, с иммуносупрессией или без селезенки, следует предложить первичную иммунизацию. В предотвращении инфицирования серотипом С высоко эффективна полисахариднобелковая конъюгированная менингококковая тип С вакцина. Ее использование является компонентом стандартной схемы иммунизации ребенка в большинстве стран Европы [w82].
Первичную профилактику пневмококковых заболеваний пневмококковой вакциной в целом следует предложить всем пациентом с иммуносупрессий, пациентам без селезенки, больным хроническими легочными, почечными, печеночными или кардиологическими заболеваниями, в возрасте старше 65 лет, с кохлеарными имплантатами, переломами основания черепа в анамнезе, in situ ликворным шунтом, истечением ликвора. Пациенты без селезенки или с гипоспленизмом (например, серповидноклеточной болезнью) также обладают риском инвазивного заболевания. У людей с факторами риска вакцинацию можно повторить с пятилетним интервалом. Хотя гемофильная палочка типа b очень редко является причиной менингита у взрослых, в случае возникновения все члены семьи должны проконтролировать свой статус вакцинации. Рекомендуется профилактика рифампицином, детей без иммунизации следует вакцинировать против гемофильной палочки тип b.
Рекомендации
- О всех случаях подозрения в отношении менингококкового или менингита, вызванного гемофильной палочкой, следует немедленно сообщить представителям регионарной системы здравоохранения [IV C].
- Химиопрофилактику пероральным рифампицином (600 мг 12 ч в течение 48 ч), или ципрофлоксацином (500 мг однократный прием), или цефтриаксоном (в/в или в/м однократная инъекция в дозе 1 г) следует назначить тем взрослым с менингококковой инфекцией, которым обеспечивалось лечение без цефалоспоринов третьей генерации [IV C].
- Химиопрофилактику рифампицином, или ципрофлоксацином, или цефтриаксоном следует назначить членам семьи или людям, которые тесно контактировали с больными с подозрением или доказанной инфекцией, вызванной менингококком или гемофильной палочкой.
- Следует рассмотреть вопрос о дополнительном назначении к химиопрофилактике терапевтического семисуточного курса феноксиметил пенициллином или амоксициллином любому члену семьи или иному человеку в возрасте до 15 лет, тесно контактировавшему с больным менингококковым заболеванием [IV C].
- Химиопрофилактика менингококкового менингита редко показана работникам системы здравоохранения. Она рекомендована только в ситуациях, когда имел место контакт рот в рот или непосредственный контакт с инфицированными каплями от больного менингококковым заболеванием [IVC].
- Следует рассмотреть вопрос о вакцинации менингококковой или вакциной гемофильной палочки тип b при оказании помощи в очаге вспышки инфекции [IV C].
- Первичную вакцинацию против N.meningitided тип С и H. influenzae тип В следует назначить всем детям как компонент нормального графика иммунизации в детском возрасте [IV C].
1. EFNS guideline on the management of community-acquired bacterial meningitis: report of an EFNS Task Force on acute bacterial meningitis in older children and adults // European J. Neurology. – 2008. – V. 15. – P. 649–659.
Полная (нередуцированная) версия данной статьи: http://www.blackwell-synergy.com/doi/abs/10.1111/j1468-1331.2008.02193.x
Проф. Беляев А.В.
