Лечение пациентов с тяжелым периоперационным кровотечением. Рекомендации Европейской Ассоциации Анестезиологов. Часть XXXXIX
10.2.3. Гемофилия А и В
Гемофилия А характеризуется сниженной коагулянтной активностью в плазме FVIII (FVIII:C), гемофилия В – дефицитом FIX. Частота встречаемости гемофилии А 1:10000, для сравнения гемофилии В – 1:60000 (1375).
У пациентов с гемофилией возможно развитие спонтанных кровоизлияний в суставы и повышенной кровоточивости после травмы или операции. Клиническая тяжесть кровотечения коррелирует со степенью дефицита (1376). Гемофилия А классифицируется на умеренную, средней степени или тяжелую в зависимости от концентрации FVIII:C. Пациенты с умеренной степенью характеризуются избыточным кровотечением только после травмы или операции, у них могут быть в норме результаты повсеместно выполняемых тестов системы свертывания (1377).
Заместительная терапия фактором может индуцировать анти-FVIII или анти-FIX антитела, известные как «ингибиторы». Они наиболее часто встречаются при тяжелых формах гемофилии (1341). Формирование ингибиторов при умеренной степени гемофилии может изменить фенотип кровотечения с умеренного на тяжелый (1377).
У некоторых женщин носителей концентрация фактора снижена (1376) и это значимо, когда может потребоваться специфическая заместительная терапия.
Приобретенная гемофилия встречается редко, но является опасным для жизни геморрагическим диатезом, вызываемым формированием аутоантитела к FVIII. Может развиваться при онкологических, аутоиммунных заболеваниях, как реакция на использование лекарственных соединений, при беременности (1378).
Терапия гемофилии включает в себя внутривенное введение концентратов факторов свертывания как профилактически, так и при кровотечении. При умеренной гемофилии с лечебной целью лучше, возможно, назначить десмопрессин и транэксамовую кислоту, а не факторы свертывания (1341).
Рекомендации
Мы рекомендуем, чтобы пациенты с гемофилией до операции были направлены к гематологу для исследования/вмешательства (1С).
Мы рекомендуем, чтобы операция у пациентов с гемофилией выполнялась в специализированных центрах с опытом работы при заболеваниях системы свертывания крови (1С).
При адекватной терапии, обеспечиваемой в специализированных центрах, у больных гемофилией могут безопасно быть выполнены большинство хирургических вмешательств (1379–1382). В ретроспективных когортных исследованиях выявлены те же показатели исхода после ортопедических операций (1382) или вмешательств общего профиля (1381) в сравнении с контрольной группой пациентов без гемофилии. Общехирургические и эндоскопические вмешательства были выполнены с результирующей низкой частотой осложнений (4% геморрагических осложнений) и летальности (1,4%) при адекватном замещении фактора и хорошо выполненной поддерживающей терапией командой, занимающейся вопросами гемофилии (1380). Хирургические манипуляции также безопасны у детей с гемофилией при условии выполнения стандартного протокола (1383).
Рекомендации
Мы рекомендуем адекватную заместительную терапию в периоперационный период для обеспечения гарантированной безопасности операции у пациентов с гемофилией (1С).
Мы полагаем, что заместительная терапия в периоперационный период (с достижением целевой концентрации фактора и продолжительности его циркуляции в кровотоке) у пациентов с гемофилией должна согласовываться с опубликованными рекомендациями (2С).
Опубликовано несколько обзоров заместительной терапии при выполнении вмешательств, согласительные рекомендации отражают специфику страны (1341, 1384–1386). Всемирная федерация гемофилии рекомендует, что у пациентов, которым выполняется обширная операция, концентрация фактора до операции должна составлять 80–100%. После операции концентрация фактора должна поддерживаться на уровне 60–80% на протяжении 1–3 сут, 40–60% – 4–6 сут, 30–50% – второй недели после операции. Рекомендованная концентрация для гемофилии В несколько меньше: 60–80%, 40–60%, 30–50%, 20–40% соответственно (1387).
Адекватная концентрация фактора должна обеспечиваться на протяжении 5–7 сут или до заживления раны после небольших операций, в течение 10–14 сут – после обширных операций. Для небольших инвазивных вмешательств (люмбальной пункции, определения газового состава артериальной крови, бронхоскопии с использованием щеток или биопсией, эндоскопии желудочно-кишечного тракта с биопсией) заместительную терапию следует обеспечивать до вмешательства (1387).
Недавно опубликован литературный обзор и аудит Европейской практики (1379). Хотя высокого качества исследования отсутствуют, считается, что заместительная терапия эффективна при периоперационном ведении больных гемофилией А. Рекомендации, сформулированные авторами, аналогичны тем, которые представлены Всемирной федерацией гемофилии. Для биопсии печени концентрация фактора до операции должна составлять более 80%, заместительную терапию следует продолжать на протяжении 3 сут и дольше. У детей, которым выполняется операция, концентрация фактора до операции должна в целом превышать 80%, терапию необходимо продолжать в течение 7–10 сут после тонзилэктомии, 3–4 сут после обрезания и более 3 сут после постановки устройства в центральную вену (1379). При экстракции зубов рекомендуется терапия концентратом фактора свертывания с достижением минимальной концентрации прокоагулянта 50%.
Аудит, выполненный в Европе (1379), также показал значительный разброс клинической практики. Но в большинстве случаев имело место соответствие опубликованных данных и клинической практики относительно интенсивности и продолжительности заместительной терапии.
Клиническая эффективность различных концентратов фактора свертывания не исследовалась, минимальная гемостатическая концентрация для отдельных факторов не установлена. Только одно исследование показало, что у больных хирургического профиля могут быть безопасны более низкие концентрации фактора (1388). В противоположность этому считается, что режимы заместительной терапии с использованием больших доз, которые обеспечивают высокую концентрацию перед операцией в течение более длительного периода времени, способствуют лучшему заживлению раны и уменьшают частоту инфекционных осложнений при тотальной артропластике коленного сустава (1389).
В свежезамороженной плазме и криопреципитате содержится относительно низкая концентрация факторов, препараты обладают потенциальным риском трансмиссии вирусов. Эти препараты показаны только, если не доступны концентраты (1379, 1387).
Рекомендация
Мы рекомендуем у пациентов с гемофилией для заместительной терапии в периоперационный период или рекомбинантные препараты, или концентраты, получаемые из плазмы (1С).
Доказано, что и лекарственные соединения FVIII из плазмы, и рекомбинантные препараты эффективны для предотвращения / лечения геморрагических эпизодов у больных гемофилией (1390, 1391). Хотя все концентраты фактора, получаемые из плазмы, характеризуются прекрасной безопасностью, руководство Великобритании рекомендует предпочтительное использование рекомбинантных, а не плазменных, препаратов (1341).
Вопрос, предпочтительны ли препараты из плазмы или рекомбинантные, до сих пор остается предметом дискуссии (1390, 1391). Полагают, что препараты из плазмы индуцируют образование меньше ингибиторов, чем рекомбинантный FVIII (1391). В одном исследовании показано, что рекомбинантный FVIII увеличивает риск образования ингибиторов в 2,5–3 раза в сопоставлении с плазменными FVIII / VFW (1392). В исследовании детей повышенный риск образования ингибиторов сопровождал раннее назначение рекомбинантных препаратов (1392). В противоположность этому в другом исследовании показано отсутствие значимой разницы относительно риска развития ингибиторов между плазменным и рекомбинантным FVIII (1394). Кроме этого, безопасность и эффективность рекомбинантного FIII показана в постмаркетинговом обсервационном исследовании (1395).
В двух систематических обзорах приводятся противоречивые результаты (1396, 1397). В проспективном когортном исследовании показано, что степень очистки FVII в препарате, а не его источник, оказывает влияние на развитие ингибиторов независимо от иных факторов риска (1398). В данном исследовании имел место повышенный риск при использовании рекомбинантного FVIII и высоко очищенного FVIII из плазмы в сопоставлении с FVIII низкой / промежуточной степени очистки из плазмы.
При гемофилии В существует также доказательная база тому, что и препараты из плазмы, и рекомбинантные соединения эффективны для периоперационной терапии (1399–1401), обеспечивая сопоставимые исходы в сравнении с теми, которые наблюдали у негемофильных пациентов. При отсутствии рекомбинантного FIX концентраты FIX предпочтительнее в сопоставлении с КПК, который несет риск тромбоэмболических осложнений (1341).
В двух систематических обзорах тромбоэмболических осложнений (1402), не тромботических, не связанных с ингибиторами побочных реакций (1403) при использовании концентратов факторов FVIII / FIX, применяемых для терапии гемофилии и болезни Виллебранда, подтверждается, что эти препараты характеризуются высокой степенью безопасности. В течение более 20 лет выявлено только 20 тромбоэмболических осложнений (2 обширных и 18 поверхностных тромбофлебитов) и 12,3% аллергических реакций соответственно. Не приведены данные о различиях между плазменными и рекомбинантными препаратами относительно частоты данных осложнений.
Рекомендация
Мы полагаем, что факторы свертывания крови в периоперационный период следует назначать в виде постоянной инфузии (2С).
Постоянная инфузия замещающих факторов может уменьшать «расточительный» пик с последующей субтерапевтической концентрацией в сопоставлении с болюсным внутривенным введением (1404). У пациентов с гемофилией А тяжелой степени, которым выполняются операции, постоянная инфузия в соответствии с наблюдениями уменьшает дозу FVIII на 36% в сравнении с болюсным введением, одновременно нивелируя обширные геморрагические осложнения до нуля (в сравнении с частотой 17% у пациентов, получающих болюсное введение, Р = 0,06). Эффективность постоянной инфузии подтверждена в других исследованиях (1405–1407). В первом, дизайн которого спланирован для законодательного одобрения постоянной инфузии препарата FVIII, показано сопоставимое хирургическое кровотечение в сравнении с контрольными больными без гемофилии (1408). Повышенный риск формирования ингибиторов был связан с постоянной инфузией (1409), но иные данные это не подтверждают (1410).
Постоянное введение используется практически у половины пациентов, которым выполняются обширные ортопедические операции, у большего количества пациентов, чем полагается в литературе (1379). В перекрестном анализе, выполненном в 22 странах Европы, включающим 742 пациентов, постоянное внутривенное введение было гемостатически весьма эффективным (средняя частота послеоперационных кровотечений 1,8%) без увеличения риска формирования ингибиторов (1411). В половине центров преследовалась цель поддержать высокую концентрацию FVIII более 0,8–1,0 ед/мл на протяжении раннего послеоперационного периода, предполагающее исходную скорость инфузии 4,0–5,0 ед/кг∙час. Несмотря на большую целевую концентрацию, влияние постоянного внутривенного введения на суммарную стоимость лечения было благоприятным.
Постоянная инфузия FIX также сопровождалась великолепным гемостазом и профилем безопасности (1412–1414).
Рекомендация
Мы полагаем у больных гемофилией с ингибиторами необходимо использовать rFVIIa или активированный КПК (2С).
Кровотечение у больных гемофилией с ингибиторами обычно купируют шунтирующими препаратами, такими как КПК (как активированным, который может продуцировать тромбин без какой-либо потребности в FVIII, так и неактивированным) или rFVIIa (1415, 1416). Большое количество концентрата фактора человека или препарата свиньи и плазмаферез является иными возможными подходами для преодоления действия ингибиторов (1341).
В систематическом обзоре выявлено, что FVIII в большой дозе был высокоэффективен (100%) у пациентов с медленно действующими ингибиторами в низкой концентрации при выполнении оперативного вмешательства, но не приемлемым для ингибиторов быстрого действия (1417). Свиной FVIII обладал эффективностью при обеспечении контроля над кровотечением у 60–90% пациентов с ингибиторами в большой концентрации и быстрой реакцией с кровотечением в периоперационный период. Отсутствуют научные факты в поддержку использования КПК при операциях, тогда как активированный КПК обеспечивал контроль примерно в 90% эпизодов кровотечения. rFVIIa обеспечивал контроль над кровотечением в 60–100% случаях хирургического кровотечения у пациентов с быстро действующими ингибиторами; результаты были лучше при раннем назначении rFVIIа.
В ходе постмаркетингового исследования пациентов с ингибиторами активированный КПК (с шунтирующей активностью в отношении ингибиторов FVIII [FEIBA]) показал эффективность 82% и 91% в острой ситуации и при хирургическом лечении соответственно (1035). Кроме этого, профилактическое значение улучшало или стабилизировало клинический статус ортопедических пациентов в 11/13 случаев (85%). При небольшом количестве побочных эффектов (< 0,04%) FEIBA был оценен как безопасный препарат. О тромбоэмболических осложнениях не сообщается. С того момента дальнейшие исследования подтвердили эффективность активированных КПК (1036, 1038, 1418–1421).
Доза колебалась в пределах 50–100 ед/кг с назначением до операции и затем через 6–12 ч интервалы с коррекцией до примерного максимума 200 ед/кг∙сут и постепенным уменьшением при достижении гемостаза после операции и заживления раны. В одном исследовании средняя доза после операции составила 130 ед/кг∙сут в течение 12 сут при обширных хирургических вмешательствах и 87,5 ед/кг∙сут в течение 2 сут при небольших вмешательствах (1038). Исходы со стороны системы свертывания крови были прекрасными или хорошими в 78% и 100% случаях соответственно.
В недавно выполненном обзоре у пациентов с гемофилией и ингибиторами констатирована хорошая эффективность rFVIIa; редкие случаи неэффективного гемостаза были связаны с неадекватной дозой rFVIIa (1422). В рандомизированном контролируемом исследовании режим применения rFVIIa в большой дозе (болюсное введение 90 мкг/кг с последующим введением 90 мкг/кг каждые 2 ч в течение 48 ч и далее через 4–6 ч интервал в течение 24 ч) приводил к меньшему количеству кровотечений после операции и снижению потребности в дополнительном назначении в сравнении с малодозовым режимом (25 мкг/кг с теми же временными интервалами введения препарата) (1423). В недавно подготовленном согласительном протоколе по использованию rFVIIa при ортопедических операциях у пациентов с гемофилией и ингибиторами рекомендовано исходное болюсное введение 120–180 мкг/кг с последующим введением 90 мкг/кг каждые 2 ч в течение 48 ч. В последующем интервал может быть увеличен до 3 ч на протяжении дополнительных 48 ч; через 5 сут после операции интервалы могут еще дополнительно быть удлинены до 4 ч на протяжении последующих 3 сут с дальнейшим повышением до 6 ч вплоть до выписки (987). Настойчиво рекомендовано дополнительное назначение транэксамовой кислоты.
Освежающее исследование rFVIIa при периоперационных кровотечениях у пациентов с ингибиторами констатировало суммарную эффективность 84% и частоту тромбоэмболических осложнений 0,4% (1424).
Эффективность постоянного внутривенного введения rFVIIa противоречива. В открытом рандомизированном исследовании 90 мкг/кг rFVIIa болюсно внутривенно (исходно каждые 2 ч) сравнили с постоянным внутривенным введением (исходно 50 мкг/кг∙час) у пациентов с ингибиторной формой гемофилии А / В, которым выполнялись оперативные вмешательства (1425). Гемостатическая результативность была сравнима между группами с проиллюстрированной эффективностью у 8/11 (73%) и 9/12 (75%) пациентов в группе болюсного и постоянного введения соответственно. Кумулятивные дозы в течение 72 ч составили 237,5 и 292,2 мг соответственно. У одного пациента в группе болюсного введения развился венозный тромбоз на 10 сут после операции. О лучшей эффективности сообщили другие авторы при использовании постоянного введения rFVIIa (986, 1426, 1427). Но большинству из этих пациентов также назначали транэксамовую кислоту.
Относительная эффективность rFVIIa и активированных КПК для лечения острого кровотечения у пациентов с гемофилией с ингибиторами проанализирована в Кохрейновском обзоре (1415). Приведены данные о сопоставимой гемостатической эффективности rFVIIa и активированных КПК без роста тромбоэмболических осложнений. При отсутствии сравнительных исследований, выполненных у больных хирургического профиля, собственный опыт, доступность и финансовый аспект могут обусловливать выбор шунтирующего препарата (1033).
Финансовый момент шунтирующих препаратов весьма существенен. Считается, что rFVIIa, как минимум, сопоставим с активированными КПК с финансовой точки зрения при умеренной / средней степени кровотечения у данной категории пациентов (1428). Кроме этого, ортопедические операции на фоне rFVIIa у пациентов с гемофилией и ингибиторами в целом экономен относительно исключения оперативного лечения (1429). Но в исследовании по уменьшению финансовых затрат при обширных ортопедических вмешательствах показано, что в изолированном виде или наряду с rFVII применение активированных КПК является финансово экономным подходом (1032).
У некоторых больных гемофилией с ингибиторами возможно развитие рефрактерности к rFVIIa или КПК. Ведение таких пациентов представляет сложности. В ретроспективном обзоре описана комбинированная терапия обоими препаратами (1430). Постоянное внутривенное введение в небольших количествах rFVIIa (30–70 мкг/кг) и FEIBA (20–30 ед/кг) выявляется безопасным, эффективным и экономическим подходом у пациентов с рефрактерностью к rFVIIa (1431). В то же время в критическом обзоре 17 сообщений относительно параллельного использования шунтирующих препаратов при тех же эпизодах кровоточивости у 49 подобных пациентов указано на увеличение риска тромбозов.
Обсуждалась возможность вероятности тромбоэмболических осложнений при использовании rFVIIa и активированных КПК (1031, 1432). Однако методология программ по фармакологическому надзору, полагающих более высокую частоту тромбоэмболических осложнений при назначении rFVIIa в сопоставлении с активированными КПК, подвергнута критике (1031). В обзорной статье сообщается о 3,67 тромбоэмболических осложнениях на 100000 внутривенных введений rFVIIa у пациентов гемофилией (1433) в сопоставлении с цифрами, приведенными для FEIBA (1242). Таким образом, назначение обоих препаратов rFVIIa (1416) и активированных КПК у больных гемофилией с ингибиторами оценивается как безопасный подход.
Рекомендация
Мы полагаем у пациентов с гемофилией в качестве адъювантов в периоперационный период следует использовать антифибринолитические препараты (2С).
В Европе часто публикуются данные о применении транэксамовой кислоты в качестве адъювантной терапии у больных гемофилией в периоперационный период (1379). Несмотря на частое назначение транэксамовой кислоты, количество научных фактов, поддерживающих ее одновременно использование с FVIII, ограничено (1434). При ретроспективном аудите показано, что транэксамовая кислота, используемая при заместительной терапии факторов свертывания, уменьшает кровопотерю после ортопедических операций в сопоставлении с изолированным замещением факторов свертывания (1407). Кроме этого, ЭАКК может оказать помощь над контролем кровотечения у больных гемофилией с ингибиторами (1435).
Антифибринолитические препараты не рекомендуются для терапии пациентов с дефицитом FIX, уже получающих в больших дозах КПК (1387).
Антифибринолитические препараты особенно показаны при курации стоматологических вмешательств, когда большая фибринолитическая активность слюны может особенно легко дестабилизировать относительно слабый сгусток (1435). Всемирная федерация гемофилии рекомендует, чтобы ЭАКК или транэксамовая кислота были назначены до заместительной терапии. Доза ЭАКК, которую следует начать вводить ночью накануне или утром перед вмешательством, составляет 50–100 мг/кг каждые 4–6 ч в течение 5–10 сут (максимум 24 г в течение 24 ч). Доза для транэксамовой кислоты составляет 25–50 мг/кг перорально каждые 6–8 ч в течение 10 сут. Жидкая форма данных препаратов может использоваться для обработки ротовой полости (1387).
В небольшом двойном слепом с перекрёстным дизайном рандомизированном контролируемом пилотном исследовании, включившим 16 пациентов с гемофилией, показано, что обработка ротовой полости транэксамовой кислотой была эффективной, как и заместительная терапия фактором, для удаления зубодесневых отложений (1436). В другом исследовании, описывающим 113 экстракций зубов у 50 пациентов с врожденными геморрагическими диатезами, выполненными без предварительного применения концентратов факторов свертывания, показано отсутствие тяжелых геморрагических осложнений на протяжении последующего периода 8 сут (1437).
Рекомендация
Мы полагаем индивидуальный подход к тромбопрофилактике в периоперационный период у больных гемофилией (2С).
При адекватности заместительной терапии фактора в периоперационный период может быть рассмотрен вопрос о риске венозного тромбоза. В небольшом проспективном исследовании, включавшим 24 больных гемофилией, которым выполнялось 29 обширных операций и был проведен скрининг относительно венозного тромбоза компрессионным ультразвуковым исследованием, показано, что субклинический глубокий венозный тромбоз развивался в 10% случаев (1438). Ни об одном глубоком венозном тромбозе с клиническим проявлением или тромбоэмболии легочной артерии информация не приводится. У всех пациентов использовались компрессионные чулки 1 степени компрессии. Основываясь на этих данных, повсеместная фармакологическая тромбопрофилактика, возможно, не показана всем больных гемофилией, которым выполняются обширные ортопедические операции. Но половина многопрофильных центров по работе с гемофилией в Европе сообщили об использовании фармакологической противотромботической профилактики после обширных ортопедических операций (1379) и один центр привел данные о профилактике венозного тромбоза у 82% больных гемофилией после 2000 г. без данных за увеличение геморрагических осложнений (1381). Авторы исследования открытых операций на сердце у больных гемофилией привели информацию об индивидуализированном подходе к антитромботическим мероприятиям (1439). Рекомендуется индивидуально адаптированная антитромботическая терапия, основанная на местном клиническом опыте, рекомендациях для пациентов без гемофилии и клинических параметрах пациента (1440).
Продолжение следует
По Kozek-Langenecker S.A., Afshari A., Albaladejo P., Santullano C.A., De Robertis E., Filipescu D.C., Fries D., Görlinger K., Haas .T, Imberger G., Jacob M., Lancé M., Llau J., Mallett S., Meier J., Rahe-Meyer N., Samama C.M., Smith A., Solomon C., Van der Linden P., Wikkelsø A.J., Wouters P., Wyffels P.. Management of severe perioperative bleeding: guidelines from the European Society of Anaesthesiology // Eur. J. Anaesthesiol. – 2013. V. 30, N6. – P.270-382. doi: 10.1097/EJA.0b013e32835f4d5b
Подготовил проф. Беляев А.В.
