Лечение пациентов с тяжелым периоперационным кровотечением. Рекомендации Европейской Ассоциации Анестезиологов. Часть XXXXVI
9.3.2. Фондапаринукс
Фондапаринукс является синтетическим аналогом последовательности пентасахаридов, выявляемой в НФГ или НМГ, с селективным действием на FXa (1283). Он связывается с антитромбином и усиливает подавляющий эффект антитромбина на FXa. Развитие тромбоцитопении маловероятно у пациентов, получающих фондапаринукс (1284).
Фондапаринукс показан для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений, изначального лечения венозного тромбоза и при инфаркте миокарда.
Активность анти-FXa фондапаринукса больше, чем НМГ. Вводимый подкожно фондапаринукс обладает периодом полужизни 17 ч у пациентов без нарушения функции почек (21 ч у пациентов пожилого возраста) (1285), что позволяет вводить препарат один раз в сутки. Пик плазменной концентрации приходится на 1,7 ч после подкожного введения.
Повсеместный мониторинг системы гемостаза не рекомендуется, но (как и для НМГ) в редких случаях возникновения потребности эффективным может быть определение активности анти-FXa (например, у пациентов с почечной недостаточностью).
Рекомендация
Мы полагаем, что вопрос о применении rFVIIa мог бы быть рассмотрен для лечения тяжелого кровотечения, связанного с подкожным применением фондапаринукса (нелицензированное использование) (2С).
Отсутствует препарат, который действует как антидот фондапаринукса. rFVIIa предложен для контроля над кровотечением тяжелой степени, но научные подтверждения этому отсутствуют (1286).
9.3.3. Антагонисты витамина К (АВК)
АВК используются у пациентов с искусственными клапанами сердца, мерцательной аритмией или венозными тромбоэмболическими заболеваниями. Длительно действующие АВК применяются более часто, чем аценокумарол (табл. 2).
Табл. 2. Антагонисты витамина К
|
Антагонист витамина К |
Молекула |
Период полужизни |
Устой чивое состояние |
Исходная доза |
Продолжительность |
|
Короткий период полужизни |
Аценокумарол (синтром) |
10 ч |
2–3 сут |
4 мг |
48–96 ч |
|
Длинный период полужизни |
Влундоин (превискан) |
30–40 ч |
3–4 сут |
20 мг |
48–72 ч |
|
Варфарин (кумадин) |
25–80 ч |
3–6 сут |
5 мг |
96–120 ч |
|
|
Фенпрокумарон (маркумар) |
3–4 сут |
6 сут |
6 мг |
120–150 ч |
Рекомендации
Мы рекомендуем не прекращать применение антагонистов витамина К при операциях на коже, стоматологических вмешательствах и операциях на ротовой полости, гастроскопии и колоноскопии (даже при планировании биопсии, но не полипэктомии), а также при большинстве офтальмологических операциях (в основном на передней камере, например, при катаракте), хотя витреоретинальные операции иногда выполняют у пациентов, получающих антагонисты витамина К (1С).
Мы рекомендуем, чтобы у пациентов группы малого риска (например, с мерцательной аритмией при оценке по шкале CHADS2 £ 2, через 3 мес и более после нерецидивирующего венозного тромбоза) и нуждающихся во вмешательствах на фоне INR < 1,5, прием антагонистов витамина К был прекращен за 5 сут до операции. Потребности в связующей (бриджинг) терапии нет. Следует проконтролировать INR за сутки до операции и назначить 5 мг витамина К перорально, если INR более 1,5 (1С).
Мы рекомендуем связующую (бриджинг) терапию для пациентов большого риска (например, с мерцательной аритмией и оценкой по шкале CHADS2 > 2, пациентов с рецидивирующим венозным тромбозом при продолжительности лечения < 3 мес, пациентов с искусственным клапаном). Сутки 5: последний прием антагониста витамина К; сутки 4: гепарина нет; сутки 3 и 2: подкожное введение низкомолекулярного гепарина в терапевтической дозе два раза в сутки или подкожное введение нефракционированного гепарина два или три раза в сутки; сутки 1: госпитализация и регистрация INR; сутки 0: операция (1С).
Мы рекомендуем, чтобы в вышеуказанных группах 1 и 2 прием антагониста витамина К был возобновлен вечером после операции. Низкомолекулярный гепарин следует продолжать после операции до выявления целевого INR при двух его регистрациях (1С).
Мы рекомендуем, чтобы в выше охарактеризованной группе 3 применение гепарина (нефракционированного или низкомолекулярного) было восстановлено через 6–48 ч после операции. Прием антагониста витамина К может быть возобновлен после достижения хирургического гемостаза (1С).
Мы рекомендуем, чтобы пациентам, принимающим антагонисты витамина К, которым выполняются ургентные операции или у которых развиваются геморрагические осложнения, был назначен КПК (25 ед FIX / кг) (1В).
Терапия антагонистами витамина К мониторируется регистрацией INR (592, 1024). Перед хирургическим вмешательством INR должен быть менее 1,5. Терапию антагонистом витамина К можно прервать перед плановой операцией и восстановить после операции (с первым приемом пищи). Гепарин после операции назначают, если INR <2,0. При ургентной операции следует назначить КПК (25 ед/кг FIX / кг), рекомендуется дополнительное назначение 5 мг витамина К1 (внутривенно, подкожно или перорально).
9.3.4. Пероральные ингибиторы активированного тромбина
Дабигатран этексилат (прадакса, Boehringer Ingelheim, Ingelheim am Rheim, Germany) является единственным доступным пероральным антитромбиновым препаратом, лицензирован в странах Европы для использования в ортопедической хирургии. Биодоступность дабигатрана этексилата составляет 6–8%, его Tmax – 2 ч и окончание периода полужизни – 14–17 ч. Дабигатран элиминируется почками и не взаимодействует с продуктами питания (1284).
В двух основополагающих исследованиях в ортопедической хирургии показана эффективность перорального приема дабигатрана (150 мг или 220 мг) один раз в сутки с сопоставимой эффективностью подкожно вводимому эноксапарину (1287, 1288). Оба препарата характеризуются сопоставимым профилем безопасности с отсутствием симптомов гепатотоксичности. В третьем исследовании, сравнивающим идентичные дозы дабигатрана и эноксапарина (30 мг дважды в сутки), не удалось показать эквивалентность, поскольку при назначении дабигатрана показано увеличение дистальных тромбозов (1289). Но частота проксимальных тромбозов, обширных кровотечений и сопровождающихся клиническими проявлениями осложнений не отличались между пациентами, принимающими дабигатран и эноксапарин.
Эффективность дабигатрана показана у пациентов с мерцательной аритмией; в крупном исследовании с последующим наблюдением в течение 2 лет частота основных исходов (инсульта или системных тромбоэмболических осложнений) составила 1,53% в год на фоне приема дабигатрана 110 мг дважды в сутки и 1,11% в год – дабигатрана 150 мг дважды в сутки в сопоставлении с 1,69% в год для варфарина (1290). Относительный риск для 110/150 мг дабигатрана составил 0,91 и 0,66 соответственно (Р < 0,001 для доказательства не меньшей эффективности и превосходящей эффективности). Частота обширных кровотечений составила 2,71% в год, 3,11% в год и 3,36% в год при 110 мг дабигатрана, 150 мг дабигатрана и варфарина соответственно.
В другом исследовании рецидивирующие венозные тромбозы наблюдали у 2,4% пациентов, получающих дабигатран (150 мг дважды в сутки), в сопоставлении с 2,1% у пациентов, принимающих варфарин (1291). Наблюдали сопоставимую частоту обширных кровотечений (1,6% в сопоставлении 1,9%). В целом, дабигатран с фиксированными дозами был также эффективен, как и варфарин, обладал сопоставимым профилем безопасности и не нуждался в лабораторном мониторинге.
Отсутствие биологического мониторинга при использовании дабигатрана мог бы рассматриваться как прогрессивный шаг, но может также для врачей нести аспект ненадежности. В настоящее время для мониторинга терапии дабигатрана доступен метод исследования подавления тромбина (Hemoclot; Aniara, West Chester, OH) (1292).
Антидот дабигатрана этексилата отсутствует. Показано, что для удаления дабигатрана эффективен диализ. Предложенная терапия кровотечения включает в себя КПК и rFVIIa, но ни один из них в клинических условиях не тестирован. Van Ryn и соавт. (1292) исследовали нейтрализацию дабигатрана селективными антителами; клинические данные ожидаются. В ургентных ситуациях, возможно, было бы целесообразным подождать два периода полужизни (34 ч) с тем, чтобы концентрация дабигатрана достигла приемлемой концентрации. Но принимая во внимание вариабельность скорости элиминации у разных людей, это лишь крайний вариант принятия решения.
9.3.5. Пероральные непосредственные ингибиторы фактора Ха
В настоящее время на рынке доступны или находятся на финальных стадия разработки ряд ингибиторов активированного фактора Х (FXa).
9.3.5.1. Ривароксабан
Ривароксабан (Ксарелто; Bayer Schering Pharman, Berlin-Wedding, Germany) является пероральным активным производным оксазолидона и первым доступным пероральным препаратом анти-FXa. Сильный антикоагулянт с широким терапевтическим окном. Ривароксабан обладает биодоступностью 80% и Тmax 2–4 ч (1293). Ривароксабан подавляет FXa (Ki 0,4 nM) и связывается со свободной и связанной фракцией FXa. Две-трети ривароксабана элиминируется почками; его период полужизни 9–13 ч.
Частота тромбоэмболических осложнений была на 49% меньше (9,6% в сопоставлении 18,9%) у пациентов с артропластикой коленного сустава, которым назначали ривароксабан (10 мг один раз в сутки) в сопоставлении с 40 мг эноксапарина (исследование RECORD3) (1294). При использовании ривароксабана не наблюдали увеличения частоты кровотечения. В исследовании RECORD1 (35 сут профилактики после операции на бедре) основные показатели исходной эффективности имели место у 1,1% больных, которые получали ривароксабан, в сопоставлении с 3,7% в группе эноксапарина (P < 0,001) (1295). Обширные венозные тромбозы развивались в 0,2% случаев при использовании ривароксабана и 2,0% – эноксапарина (P < 0,001). Массивное кровотечение зарегистрировано у 0,3% больных на фоне ривароксабана в сравнении с 0,1% – эноксапарина (Р = 0,18), но частота кровотечения из области хирургического вмешательства не относилась к массивному кровотечению. При включении зоны операции было выявлено, что кровотечение более часто развивалось при назначении ривароксабана, чем эноксапарина (1296).
В исследовании пациентов высокого риска с мерцательной аритмией (исследование ROCKET-AF) использовались смешанные показатели исхода, включающих инсульт любой этиологии и системное тромбоэмболическое осложнение с локализацией вне ЦНС (294). Ривароксабан 20 мг один раз в сутки показал сопоставимую эффективность с варфарином (2,12% в сравнении с 2,42%; Р < 0,001 для дизайна не более низкой эффективности). Частота обширных кровотечений была сопоставимой при сравнении ривароксабана и варфарина (3,60% в сравнении 3,45%; Р = 0,576). В сравнении с варфарином у пациентов, получающих ривароксабан, было меньше внутричерепных кровотечений (0,49% в сравнении 0,74%; Р = 0,019), меньше критичных органных кровотечений (0,82% в сравнении 1,18%; Р = 0,007) и связанных с кровотечением летальных исходов (0,24% в сопоставлении 0,48%; Р = 0,003).
Перорально принимаемый ривароксабан в качестве монотерапии (15 мг два раза в сутки в течение 3 недель, затем 20 мг один раз в сутки) сравнивали с подкожным эноксапарином с последующим приемом антагонистов витамина К (варфарина или аценокумарола) в течение 3, 6 и 12 мес при лечении глубокого венозного тромбоза (исследование EINSTEIN DVT) (1297). Ривароксабан показал не худшие результаты по основным показателям эффективности исхода (36 осложнений [2,1%] в сравнении с 51 осложнениями [3,0%] при назначении эноксапарина / антагониста витамина К; Р < 0,001). Основной показатель безопасности зафиксирован у 8,1% пациентов в каждой группе.
Вопрос безопасности будет основным предметом неуверенности до появления данных высокого качества. Будет разработан специальный тест активности анти-FXa для мониторинга терапии ривароксабаном (897). В настоящее время Медицинское агентство Европы одобрило ограничения, которых следует придерживаться.
Антидот ривароксабана отсутствует. Предлагаемая терапия обширного кровотечения включает КПК и rFVIIa. Отсутствуют данные, полученные у больных, в поддержку данного предложения, но эффективность КПК была показана у практически здоровых волонтеров (1081). В настоящее время разрабатываются аналоги FXa, которые потенциально могли бы купировать эффект препаратов с анти-FXa активностью. В ургентной ситуации, возможно, есть потребность подождать в течение двух периодов полужизни (14–26 ч) с тем, чтобы позволить снизиться концентрации ривароксабана до приемлемого уровня. Но это просто крайний вариант решения, принимая во внимание вариабельность скорости элиминации ривароксабана между людьми.
9.3.5.2. Апиксабан
Апиксабан (Eliquis; Bristol-Myers Squibb, New York, NY) является пероральным обратимым прямым ингибитором FXa, имеющим родственную связь с ривароксабаном. Его биодоступность 51–85%, Ki 0,08 nM и период полужизни 10–15 ч (1293). Элиминируется апиксабан и печенью / желчью (75%), и почками (25%).
В фазе III исследования апиксабан (2,5 мг дважды в сутки) применяли после операций по поводу ревматических заболеваний. Суммарно при артропластике коленного сустава (исследование ADVANCE-1) (1298) частота основных показателей исхода эффективности составила 9,0% в группе апиксабана и 8,8% – эноксапарина (30 мг два раза в сутки). Частота кровотечения была 2,9% при назначении апиксабана и 4,3% – эноксапарина (Р = 0,03). Но апиксабан не удовлетворял критериям не более низкой эффективности (non-inferiority), поскольку суммарная частота основных эффектов была менее ожидаемой.
В исследовании ADVANCE-2, также выполненного при операциях по поводу замещения коленного сустава, апиксабан сравнили с эноксапарином 40 мг, вводимым один раз в сутки (1299). Основные показатели исхода эффективности имели место у 15,1% пациентов, получающих апиксабан, и 24,4% – эноксапарин (Р < 0,001). Обширные венозные тромбозы развивались у 1,1% больных на фоне применения апиксабана и 2,2% – эноксапарина (относительный риск 0,50; Р = 0,019). Клинически значимое кровотечение имело место в 3,5 случаях назначения апиксабана и 4,8% – эноксапарина (Р = 0,09). При замещении тазобедренного сустава (исследование ADVANCE-3) уменьшение относительного риска при использовании апиксабана составило 64% (1,4% в сопоставлении 3,9%, Р < 0,0001) (1300). Апиксабан был также статически достоверно лучше эноксапарина в дозе 40 мг для предотвращения венозного тромбоза (0,45% в сравнении 1,14%; Р = 0,0054). Частота кровотечения была одинаковой в обеих группах.
Большая программа разработки апиксабана в настоящее время практически завершена. Исследование AVERROES (892) пациентов с мерцательной аритмией было остановлено досрочно в связи с тем, что апиксабан уменьшал риск инсульта или системного тромбоза на 57% в сравнении с аспирином без существенного увеличения риска обширных кровотечений. В исследовании ARISTOTLE (1301) сравнивали апиксабан и варфарин у 18201 пациентов с мерцательной аритмией. Частота основных показателей исхода (ишемический и геморрагический инсульт, системный тромбоз) была 1,27% в год в группе апиксабана в сравнении с 1,60% в год в группе варфарина (отношение риска для апиксабана 0,79; 95% доверительный интервал 0,66–0,95; Р = 0,01 для более высокой эффективности). Частота обширных кровотечений составила 2,13% в год в группе апиксабана в сопоставлении с 3,09% в год в группе варфарина (отношение риска 0,69; 95% доверительный интервал 95% 0,60–0,80; Р < 0,001), частота летального исхода вне зависимости от причины составила 3,52% и 3,94% соответственно (отношение риска 0,89; 95% доверительный интервал 0,80–0,99; Р = 0,047).
Для биологического мониторинга эффективным может быть определение анти-FXa (табл. 3).
Табл. 3. Сравнение новых пероральных антитромботических препаратов
|
|
Ривароксабан |
Апиксабан |
Эдоксабан |
Дабигатран Этексилат |
|
Мишень |
Фактор Ха |
Фактор Ха |
Фактор Ха |
Тромбин |
|
Наименование брэнда |
Ксарелто |
Эликвис |
Ликсиана |
Прадакса |
|
Путь введения |
Пероральный |
Пероральный |
Пероральный |
Пероральный |
|
Биодоступность |
80% |
51–85% |
60% |
6–8% |
|
Тmax |
2–4 ч |
3 ч |
1–3 ч |
2 ч |
|
Период полужизни |
9–13 ч |
9–14 ч |
5–11 ч |
14–17 ч |
|
Частота введения |
Один раз в сутки |
Два раза в сутки |
Один раз в сутки |
Один или два раза в сутки |
|
Почечная экскреция |
66% (половина в неактивной форме) |
25% |
36–45% |
80% |
|
Антидот |
Нет |
Нет |
Нет |
Нет |
Антидот апиксабана отсутствует. Аналоги FXa, которые потенциально могли бы купировать эффект препаратов анти-FXa, в настоящее время разрабатываются. В ургентной ситуации, возможно, было бы необходимым выждать два периода полужизни (20–30 ч) с тем, чтобы позволить достичь концентрации апиксабана приемлемого уровня. Принимая во внимание межиндивидуальную вариабельность скорости элиминации апиксабана, это лишь крайний вариант решения вопроса.
9.3.5.3. Эдоксабан
Эдоксабан (Daiichi Sankyo Co., Ltd., Tokyo, Japan) является третьим пероральным анти-FXa препаратом на рынке. После перорального приема пик концентрации эдоксабана в плазме достигается в пределах 1–2 ч. Окончательный период полужизни для доз 30–150 мг обычно составляет 8–10 ч, 36–45% элиминируется почками (1293).
Пероральный эдоксабан (15–90 мг один раз в сутки) сравнили с подкожно вводимым дальтепарином (5000 ед один раз в сутки) после операции по поводу замещения тазобедренного сустава. Оба препарата применяли в течение 7–10 сут (1302). Частота венозного тромбоза составила 28,2%, 21,2%, 5,2% и 10,6% для эдоксабана 15, 30, 60 и 90 мг один раз в сутки соответственно (статистически значимая ответная реакция на препарат Р < 0,001) и 43,8% у пациентов, получающих дальтепарин (Р < 0,005). Частота кровотечения была низкой и сопоставимой между группами.
Антидот эдоксабана не доступен. Аналоги FXa, которые могли бы потенциально купировать эффекты препаратов анти-Ха, находятся на стадии разработки. В ургентных ситуациях, возможно, есть потребность подождать два периода полужизни (10–22 ч) и позволить эдоксабану достичь приемлемой концентрации. Но принимая во внимание межиндивидуальную вариабельность скорости элиминации, это просто крайний вариант принятия решения.
Продолжение следует
По Kozek-Langenecker S.A., Afshari A., Albaladejo P., Santullano C.A., De Robertis E., Filipescu D.C., Fries D., Görlinger K., Haas .T, Imberger G., Jacob M., Lancé M., Llau J., Mallett S., Meier J., Rahe-Meyer N., Samama C.M., Smith A., Solomon C., Van der Linden P., Wikkelsø A.J., Wouters P., Wyffels P.. Management of severe perioperative bleeding: guidelines from the European Society of Anaesthesiology // Eur. J. Anaesthesiol. – 2013. V. 30, N6. – P.270-382. doi: 10.1097/EJA.0b013e32835f4d5b
Подготовил проф. Беляев А.В.
