Лечение пациентов с тяжелым периоперационным кровотечением. Рекомендации Европейской Ассоциации Анестезиологов. Часть XXXXV
9.2.3. Тикагрелор
В отличие от тиенопиридинов тикагрелор в большей степени действует непосредственно на рецептор P2Y12, не требуя биотрансформации в системе цитохрома Р450. Метаболиты тикагрелора также обладают активностью (1277). Подобно прасугрелю тикагрелор обеспечивает реально более быстрое (< 2 ч), интенсивное (примерно 70%) и стойкое подавление P2Y12 в сопоставлении с клопидогрелем (30–40%). Тикагрелор характеризуется быстрым развитием эффекта, обратимым связыванием и относительно коротким периодом действия (48–72 ч), что требует приема препарата дважды в сутки. Период полужизни активного соединения составляет 12 ч. После прекращения приема степень подавления агрегации тромбоцитов уменьшается до
Рекомендации
В соответствии с фармакологическими данными мы полагаем, что эффекты тикагрелора могут быть сопоставимыми с таковыми у клопидогреля (т. е. интервал отмены 5 сут) (2С).
Трансфузия тромбоцитов может быть неэффективной для лечения кровотечения, отчетливо связанного с тикагрелором, который был применен за 12 ч до этого (2С).
Исследование PLATO, выполненное у 18000 пациентов с острым коронарным синдромом, показало уменьшение летальности по поводу сосудистых причин, инфаркта миокарда и инсульта при использовании тикагрелора в сопоставлении с клопидогрелем (887). Тикагрелор увеличивал частоту кровотечения, не связанного с хирургическими вмешательствами, но не повышал суммарную частоту обширных кровотечений.
Не выявлены исследования эффективности трансфузии тромбоцитов у пациентов, которые получали тикагрелор. Если тикагрелор использовался в течение предшествующих 12 ч, его наличие в плазме может делать трансфузию тромбоцитов неэффективной.
9.3. Антикоагулянты
9.3.1. Гепарин
Гепарин используется в клинической практике в виде нефракционированного гепарина (НФГ) и низкомолекулярных гепаринов (НМГ). Необходимо их разграничивать при формировании рекомендаций.
9.3.1.1 Нефракционированный гепарин
НФГ является гетерогенной смесью разветвленных гликозоаминогликанов; их средняя молекулярная масса составляет примерно 15000 Da (колебания 3000–30000 Da) (1278). НФГ связывается с антитромбином, образуя комплекс, который инактивирует тромбин и факторы свертывания Ха, IXa, XIa и XIIa (1278).
НФГ может использоваться внутривенно или подкожно. При внутривенном введении период полужизни составляет более 1 ч (70–100 мин). В случаях подкожного введения развитие антикоагулянтного действия отсрочено примерно на 1 ч и пик концентрации в плазме достигает к 3 ч. Клиренс осуществляется посредством связывания с эндотелиальными клетками и макрофагами с последующим метаболизмом в почках. Данный процесс нелинейный и дозо-зависимый с периодом полужизни после внутривенного введения терапевтической дозы от 70–100 мин (1278).
Показаниями для НФГ являются потребность в тромбопрофилактике в периоперационный период (больше в США в сопоставлении с Европой), глубокий венозный тромбоз (ГВТ) или тромбоэмболия легочной артерии, гипокоагуляция при использовании искусственного кровообращения (экстракорпоральный контур) или гемодиализа, коронарная патология (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда) и диссеминированное внутрисосудистое свертывание.
Рекомендации
Мы рекомендуем купировать тяжелое кровотечение, связанное с внутривенным введением нефракционированного гепарина (НФГ), внутривенным применением протамина в дозе 1 мг на 100 ед НФГ, вводимого на протяжении предшествующих 2–3 ч (1А).
Мы полагаем, что в случаях тяжелого кровотечения, обусловленного подкожным введением НФГ, не купируемого внутривенным введением протамина в дозе 1 мг на 100 ед НФГ, с терапевтической целью может быть применено постоянное введение протамина внутривенно в дозе, подбираемой по данным АЧТВ (2С).
Быстрого эффективного купирования НФГ можно достичь использованием протамина (1 мг протамина нейтрализует 100 ед НФГ). Если НФГ вводился в виде постоянной внутривенной инфузии, дозу протамина следует рассчитать, исходя из дозы НФГ, примененной на протяжении предшествующих 2–3 ч. Протамин может вызывать гипотензию и брадикардию, но медленное введение (в течение 1–3 мин) уменьшает риск. Протамин менее эффективен при подкожном введении НФГ, что требует постоянного и продолжительного введения протамина внутривенно.
Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и/или концентрация в плазме анти-FXa обычно используются для мониторинга эффекта традиционно используемых терапевтических доз НФГ (1279); при больших дозах (например, в кардиохирургии) предпочтительнее определять активированное время свертывания.
9.3.1.2. Низкомолекулярные гепарины
НМГ получают из НФГ химической или ферментативной деполимеризацией. Они широко используются в клинической практике в связи с их благоприятным профилем риск / положительный эффект, однократным введением в сутки и сниженной потребностью в мониторинге.
К НМГ относятся бемипарин, цертопарин, дальтепарин, эноксапарин, надропарин, ревипарин, тинзапарин. Эти препараты отличаются по их молекулярной массе, фармакокинетике, активности анти-FIIa/анти-FXa и лицензированным показаниям, но рекомендации одинаково применимы ко всем НМГ (1280).
НМГ связываются с антитромбином и вызывают его активацию. В отличие от НФГ не все молекулы НМГ могут подавлять тромбин (только те, у которых количество сахаридов 18) (1281). Таким образом, антикоагулянтное действие НМГ основывается преимущественно на подавлении FX. В отличие от НФГ НМГ характеризуются меньшим взаимодействием с тромбоцитами.
НМГ обладают практически 100% биодоступностью после подкожного введения. Пик концентрации в плазме достигается примерно через 3–4 ч после применения, период полужизни составляет около 4–6 ч (при нормальной функции почек).
Мониторинг антикоагулянтных эффектов НМГ обычно не требуется, может достигаться регистрацией активности анти-FXa в крови (потребность есть только в особых случаях, например, при почечной недостаточности, морбидном ожирении или беременности).
Рекомендации
Мы полагаем, что в случаях тяжелого кровотечения, связанного с подкожным введением низкомолекулярного гепарина (НМГ), следует с терапевтической целью применить внутривенное введение протамина в дозе 1 мг на 100 анти-FXa ед введенного НМГ (2С).
Мы полагаем, что в случаях тяжелого кровотечения, связанного с подкожным введением НМГ, при отсутствии ответной реакции на исходно примененный протамин возможно назначение с терапевтической целью повторного введения протамина (0,5 мг на 100 ед анти-FXa ед примененного НМГ) (2С).
Применение протамина не полностью купирует антикоагулянтный эффект НМГ; хотя он нейтрализует активность анти-FIIa, препарат обладает ограниченным влиянием на активность анти-FXa. Это обусловлено тем, что протамин плохо связывается с небольшими фрагментами НМГ из 8–14 сахаридов (1282). Клиническое значение этого неизвестно и существует ограниченное количество данных, характеризующих протамин при кровотечении, связанном с НМГ, у человека. В клинической практике предполагается введение протамина (1 мг на 100 анти-FXa единиц введенного НМГ; расчет для эноксапарина: 40 мг = 4000 международных анти-FXa единиц), если кровотечение развивается в течение 8 ч от момента введения НМГ. Протамин может быть применен повторно (0,5 на 100 анти-FXa единиц), если кровотечение продолжается.
Продолжение следует
По Kozek-Langenecker S.A., Afshari A., Albaladejo P., Santullano C.A., De Robertis E., Filipescu D.C., Fries D., Görlinger K., Haas .T, Imberger G., Jacob M., Lancé M., Llau J., Mallett S., Meier J., Rahe-Meyer N., Samama C.M., Smith A., Solomon C., Van der Linden P., Wikkelsø A.J., Wouters P., Wyffels P.. Management of severe perioperative bleeding: guidelines from the European Society of Anaesthesiology // Eur. J. Anaesthesiol. – 2013. V. 30, N6. – P.270-382. doi: 10.1097/EJA.0b013e32835f4d5b
Подготовил проф. Беляев А.В.
