Лечение пациентов с тяжелым периоперационным кровотечением. Рекомендации Европейской Ассоциации Анестезиологов. Часть XXXXIV
9. Антикоагулянтная и антитромбоцитарная терапия
9.1. Введение
Показания для назначения антикоагулянтов и антитромбоцитарных препаратов многообразны. В данном разделе мы описываем, как они используются в анестезиологии и интенсивной терапии.
9.2. Антитромбоцитарные препараты
Перерыв приема или продолжение использования антитромбоцитарных препаратов (АП) в периоперационный период сопровождается увеличением соответственно сердечно-сосудистых или геморрагических осложнений. Руководства по периоперационной терапии АП основывается на небольших обсервационных исследованиях, сообщениях о случаях и позиции экспертов, поэтому рекомендации характеризуются слабой доказательной силой. У пациентов с коронарными стентами основным фактором риска тромбоза стентов является перерыв приема АП. Если такие больные нуждаются в операции, оптимальный период перерыва между постановкой стента и операцией неизвестен, как и потребность для перерыва (или оптимальной продолжительности) терапии АП.
9.2.1. Аспирин
Аспирин и другие нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) подавляют тромбоциты инактивацией тромбоцитарной циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1). Хотя эффект необратимый, НПВС являются слабыми антитромбоцитарными препаратами, поскольку они влияют только на один из многочисленных путей активации тромбоцита. Рандомизированные исследования показали, что аспирин эффективен в дозах 50–100 мг/сут. Отсутствуют убедительные данные, что дозы > 325 мг/сут более эффективны для уменьшения риска выраженных сосудистых осложнений, более высокие дозы могут увеличивать риск побочных эффектов (например, тромбоэмболических или желудочно-кишечных) (1254).
Пик концентрации аспирина в плазме приходится на 30–40 мин после приема (или 3–4 ч для аспирина в кишечной оболочке). Функция тромбоцитов подавляется в пределах 1 ч. Период полужизни аспирина 15–20 мин, но подавление функции тромбоцитов длится всю жизнь тромбоцита (1254).
Аспирин показан и эффективен для вторичной профилактики сосудистых осложнений. Длительный прием препарата уменьшает риск инфаркта миокарда, инсульта и летальный исход по поводу сосудистых заболеваний у пациентов высокого риска (например, с хронической стабильной стенокардией, инфарктом миокарда в анамнезе, нестабильной стенокардией, транзиторной ишемической атакой или микроинсультом). У таких пациентов обширное сосудистое осложнение удается избежать в 3–5% случаях в течение 30 мес.
Рекомендации
Мы рекомендуем, чтобы в периоперационный период в большинстве хирургических ситуациях, особенно в кардиохирургии, была продолжена терапия аспирином (1С).
При условии рассмотрения вопроса об отмене аспирина мы рекомендуем временной интервал 5 сут (1С).
Прекращение лечения увеличивает риск тромбоэмболических осложнений; такой риск всегда должен быть обсужден. При отмене аспирина его прием после операции должен быть возобновлен настолько быстро, насколько это возможно, для предотвращения активации тромбоцитов. Первый прием аспирина должен быть назначен в нагрузочной дозе не позднее 24 ч после закрытия кожного разреза.
Тромбоцитарная агрегация возобновляется примерно через 4 сут после прекращения приема аспирина. Экспресс-тестирование показало значимое восстановление агрегации тромбоцитов в течение 48 ч после прекращения приема аспирина с регенерацией базовых значений в течение 5 сут (1255). Авторами экспериментальных исследований сообщалось об увеличении агрегации тромбоцитов после перерыва приема аспирина (1256, 1257). Тромбоцитарные тромбы, образуемые после отмены аспирина, считаются более резистентными к физиологическому фибринолизу. Отмену аспирина или антикоагулянтов связывают с инфарктом миокарда или инсультом.
В ходе когортного исследования пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) Collet и соавт. (1258) привели данные о связи ОКС с перерывом приема аспирина в 5,4% случаев. Ишемические процессы обычно наблюдали через 12 сут после отмены аспирина. Другие исследования связывают перерыв приема аспирина с тромбоэмболическими осложнениями у пациентов с заболеваниями коронарных сосудов в анамнезе, инсультом (1259) и патологией периферических артерий (1260).
Риск кровотечения во время операции, обусловленный терапией АП, исследован плохо. У пациентов, которым выполняется замещение тазобедренного сустава, прием аспирина перед операцией сопровождался только минорным увеличением кровотечения в сопоставлении с плацебо (исследование PEP, от англ. Pulmonary Embolism Prevention) (1261).
В систематических обзорах дан анализ риску связанного с аспирином кровотечения при некардиохирургических операциях. Burger и соавт. (1262) собрали данные 49590 пациентов (14981 принимали аспирин). Аспирин увеличивал частоту геморрагических осложнений в 1,5 раза, но не их тяжесть (за исключением операций на головном мозгу и, возможно, трансуретральной простатэктомии). Giannarini и соавт. (1263) показали, что продолжение приема малых доз аспирина (100 мг/сут) у мужчин, которым выполняется трансректальная биопсия предстательной железы, не повышал частоту умеренного кровотечения, хотя продолжительность самоликвидирующейся гематурии и ректального кровотечения была увеличена.
У пациентов, направленных на трансуретральную простатэктомию, открытую простатэктомию, трансуретральную резекцию опухоли мочевого пузыря, кровотечение после операции не отличалось между пациентами, которым препарат начинали давать рано (24 ч) и поздно (3 недели) после операции (1264). В ряде иных сообщениях приводятся аналогичные данные. В целом, аспирин не следует отменять в периоперационный период, если только риск кровотечения не превосходит риск тромбоэмболических осложнений при отмене препарата. Аспирин применяют перед операцией по поводу большинства сосудистых вмешательств. В руководстве АССР восьмого пересмотра дана четкая рекомендация о приеме аспирина при эндартерэктомии из сонной артерии; аспирин 75–325 мг/сут следует назначать перед операцией и продолжить неопределенное время (градация рекомендации 1А) (1265). С того момента опубликованы два анализа. Oscarsson и соавт. (1266) выполнили рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, направленное на сравнение влияния малых доз аспирина с плацебо на повреждение миокарда, сердечно-сосудистые и геморрагические осложнения у пациентов высокого риска, которым выполняются некардиохирургические операции. Аспирин (75 мг) или плацебо назначали за 7 сут до операции и продолжали до третьего дня после операции. 109 пациентов получали аспирин, 111 – плацебо. Терапия аспирином приводила к уменьшению абсолютного риска обширных сердечно-сосудистых осложнений после операции на 7,2% (95% доверительный интервал 1,3–13%). Снижение относительного риска составило 80% (95% доверительный интервал 9,2–95%). Между двумя группами не наблюдали существенной разницы относительно геморрагических осложнений. Исследование STATAGEM было рандомизированным многоцентровым ослепленным, в ходе которого 145 пациентов в группе аспирина получали препарат в течение 10 сут до операции, а 146 – распределены в группу плацебо (1267). Между группами отсутствовала существенная разница как по основным показателям исхода в течение 30 сут, так и по количеству обширных осложнений. Кроме этого, не наблюдали разницы по показателю обширного кровотечения. Таким образом, данные исследования показали, что при продолжении приема аспирина в периоперационный период риска не было.
Рекомендация
При интра- и послеоперационном кровотечении, отчетливо связанном с аспирином, мы полагаем следует рассмотреть вопрос о трансфузии тромбоцитов (доза 0,7 ´ 1011 [т. е. два стандартных концентрата] на 7 кг массы тела у взрослых) (2С).
Тяжелое кровотечение у пациентов, принимающих аспирин, может потребовать немедленной трансфузии тромбомассы (1075).
9.2.2. Тиенопиридины: клопидогрель и прасугрель
Производные тиенопиридина тиклопидин и клопидогрель подавляют индуцированную АДФ агрегацию тромбоцитов за счет ковалентной связи с рецептором P2Y12. Данные препараты сильнее аспирина, хотя активация тромбоцитов остается возможной при высокой концентрации агониста, действующего посредством фосфолипазы С.
Клопидогрель подвергается быстрой абсорбции и интенсивному метаболизму. Основным системным метаболитом является производное карбоксиловой кислоты SR 26334. Период полуэлиминации из плазмы SR 26334 составляет примерно 8 ч (1254).
Прасугрель является новым тиенопиридиновым препаратом и высокоэффективным АП. Он нуждается в превращении в активный метаболит до связывания с тромбоцитарным рецептором P2Y12; антитромбоцитарная активность препарата наступает более быстро, характеризуется постоянством и интенсивностью в сопоставлении с клопидогрелем (1254). Он быстро абсорбируется и в печени превращается в активную форму. Концентрация активного метаболита достигает пика через 30 мин после применения и характеризуется периодом полужизни примерно 3,7 ч. Отличия процессов превращения ведут к более высокой концентрации активного метаболита и, соответственно, улучшенному подавлению агрегации тромбоцитов на фоне назначения прасугреля в сравнении с клопидогрелем (1254). Отсутствуют данные относительно использования прасугреля в периоперационный период. Его антитромбоцитарный эффект длится в течение жизни тромбоцита (³ 7 сут). Рекомендации по клопидогрелю следует применять и для прасугреля, за исключением длительности отмены (для прасугреля не более 7 сут).
Рекомендации
Клопидогрель увеличивает кровотечение в периоперационный период. В случаях повышенного риска кровотечения мы рекомендуем, чтобы препарат был отменен на срок не более 5 сут (1С).
Прасугрель увеличивает кровотечение в периоперационный период. В случаях повышенного риска кровотечения мы рекомендуем, что препарат следует отменить на срок не более 7 сут (1С).
Мы рекомендуем возобновить терапию антитромбоцитарным препаратом после операции как можно раньше для предотвращения активации тромбоцитов (1С).
Мы полагаем, что первый прием клопидогреля или прасугреля должен быть обеспечен не позже 24 ч после закрытия кожи. Мы также полагаем, что первая доза не должна быть нагрузочной (2С).
В ряде публикациях описаны периоперационные геморрагические осложнения на фоне применения клопидогреля, вероятность может увеличиваться при комбинации клопидогреля с аспирином. Но подобный риск может быть приемлем, если отмена препарата также сопровождается высоким риском тромбоэмболических осложнений.
Исследование клопидогреля у практически здоровых волонтеров выявило большую степень межиндивидуальной вариабельности подавления функции тромбоцитов на протяжении лечения и восстановления их функции после отмены препарата. Объяснением этому может быть, в частности, генетический полиморфизм CYP450, который принимает участие в метаболизме клопидогреля. Подавление функции тромбоцитов низкой степени может сопровождаться повышением частоты кардиальных осложнений, но отсутствуют научно обоснованные данные, которые установили связь между подавлением функции тромбоцитов клопидогрелем и кровотечением.
В исследовании у свиней клопидогрель удлинял время кровотечения из уха больше, чем аспирин (1268). Однако отсутствуют клиническое сравнение аспирина и клопидогреля у пациентов хирургического профиля.
Рекомендация
Мы рекомендуем отложить плановую операцию после коронарного стентирования (как минимум, на срок от 6 до 12 недель после стентирования чисто металлическим стентом и один год – препарат-элютирующим стентом) (1С).
Kaluza и соавт. (1269) опубликовали данные, что операция, выполняемая в течение 4 недель после постановки металлического стента (МС), сопровождается 20% летальностью, вызываемой или ишемическими осложнениями после прекращения применения АП, или геморрагическими – при продолжения приема АП. Другими исследованиями подтверждено, что первый месяц после постановки МС является периодом большого риска при потребности в некардиохирирургических операциях. Nuttall и соавт. (1270) привели данные о частоте послеоперационных кардиологических осложнений 10,5% при операциях, выполняемых в течение 1 мес после постановки стента, в сравнении 3,8% в интервале времени 1–3 мес, 2,8% – после 90 сут. Международный согласительный комитет рекомендует избегать не ургентную некардиохирургическую операцию на протяжении первых 4–6 недель после постановки МС.
Рекомендации
Мы рекомендуем, чтобы при ургентной операции или в подобной ситуации относительно использования антитромбоцитарных препаратов в периоперационный период решение принял консилиум мультидисциплинарной команды (1С).
Мы полагаем, чтобы ургентную операцию или подобное вмешательство выполняли по возможности на фоне комбинации аспирина/клопидогреля или аспирина/прасугреля или, как минимум, на фоне только лишь использования аспирина (2С).
Клопидогрель одобрен для уменьшения осложнений атеросклероза после недавно перенесенного инсульта, инфаркта миокарда или диагностированных заболеваний периферических артерий. Клиническая эффективность клопидогреля и аспирина в сопоставлении с изолированным применением аспирина подтверждена у пациентов, которым выполнялось чрескожное вмешательство на коронарных сосудах, или с острым инфарктом миокарда. Положительные последствия применения двойной антитромбоцитарной терапии в сравнении с изолированным назначением аспирина у пациентов с острым коронарным синдромом составляет примерно одну треть в пользу аспирина в сопоставлении с отсутствием антитромбоцитарной терапии. В будущем прасугрель, возможно, будет использоваться аналогично клопидогрелю, но в настоящее время прасугрель назначается в качестве дополнительного препарата с ацетилсалициловой кислотой для предотвращения атеросклеротических осложнений у пациентов с острым коронарным синдромом, которым выполняются первичное или отсроченное чрескожное вмешательство на коронарных сосудах. В фазе III крупного исследования TRITON сравнивался прасугрель с клопидогрелем у 13608 пациентов с острым коронарным синдромом, которым выполнялось чрескожное вмешательство на коронарных сосудах. Прасугрель уменьшал частоту ишемических осложнений, включая тромбозы стента, но повышал риск обширных / летальных кровотечений (886).
Препарат-элютирующие стенты (ПЭС) сопровождаются тромбозами стента с частотой 1% в год (1271). Летальность от этого осложнения составляет 40–50%, основным фактором риска тромбоза стента может быть отмена АП (1272). Eisenberg и соавт. (1273) выявили 161 случай позднего и очень позднего тромбоза стента; в 19 случаях пациенты получали на момент развития осложнения двойную антитромбоцитарную терапию. Средний интервал времени до развития осложнения составлял 7 сут, если оба АП прекращали использовать одновременно, 7 сут – при отмене тиенопиридина первым и последующей отмене аспирина без влияния на последующее течение заболевания, 122 – в случаях исключения тиенопиридина и продолжения приема ацетилсалициловой кислоты. Считается, что сохранение АП на протяжении манипуляции является наиболее безопасным подходом. Предполагается, что среди пациентов с ПЭС, которым выполняются некардиохирургические операции, период риска относительно обширных кардиальных осложнений составляет 1 год (1274). Частота тромбоза стента в периоперационный период остается противоречивой. Godet и соавт. (1275) сообщили о двух тромбозах стента у 96 пациентов с ПЭС, которым выполнялись некардиохирургические операции, тогда как Schouten и соавт. (1276) наблюдали три случаях позднего тромбоза стента среди 99 больных с ПЭС, которым выполнялись инвазивные вмешательства. Считается, что риск тромбоза стента увеличивается в 50 раз на протяжении периоперационного периода в сопоставлении с ежегодным кумулятивным риском (0,5–1,5%). Наконец, Albaladejo и соавт. (1158) наблюдали обширные послеоперационные сердечно-сосудистые осложнения у 10,9% пациентов с коронарными стентами, которым выполнялись некардиохирургические операции. Предоперационными факторами риска были анемия, почечная недостаточность тяжелой степени, ургентная операция, операция высокого риска и прерывание приема АП более 5 сут до операции.
В исследовании Triton TIMI 38 показано увеличение геморрагических осложнений при аортокоронарном шунтировании у пациентов, которые принимали двойную антитромбоцитарную терапию (включая прасугрель), в сопоставлении с пациентами, использовавшими клопидогрель (886).
Рекомендация
Мы полагаем, чтобы в случаях интра- или послеоперационного кровотечения, отчетливо связанном с клопидогрелем или прасугрелем, был рассмотрен вопрос о трансфузии тромбоцитов (доза 0,7 ´ 1011 [т.е. два стандартных концентрата] на 7 кг массы тела у взрослых) (2С).
Не выявлены исследования трансфузии тромбоцитарной массы для купирования эффектов клопидогреля или прасугреля.
Продолжение следует
По Kozek-Langenecker S.A., Afshari A., Albaladejo P., Santullano C.A., De Robertis E., Filipescu D.C., Fries D., Görlinger K., Haas .T, Imberger G., Jacob M., Lancé M., Llau J., Mallett S., Meier J., Rahe-Meyer N., Samama C.M., Smith A., Solomon C., Van der Linden P., Wikkelsø A.J., Wouters P., Wyffels P.. Management of severe perioperative bleeding: guidelines from the European Society of Anaesthesiology // Eur. J. Anaesthesiol. – 2013. V. 30, N6. – P.270-382. doi: 10.1097/EJA.0b013e32835f4d5b
Подготовил проф. Беляев А.В.
