Лечение пациентов с тяжелым периоперационным кровотечением. Рекомендации Европейской Ассоциации Анестезиологов. Часть XXXIX
8.3.6. Концентрат протромбинового комплекса и новые пероральные антикоагулянты
У пациентов с INR > 1,5 с жизнеопасным кровотечением или внутримозговым кровоизлиянием для быстрого купирования эффектов антагонистов витамина К мы рекомендуем использовать четырех-факторный КПК (20–40 ед/кг) с дополнительным назначением витамина К (10 мг внутривенно медленно) (1С).
При выполнении обширных ортопедических операций у пациентов с нейтрализующими антителами к FVIII мы полагаем следует использовать активированные КПК (например, FEIBA, шунтирующих влияние ингибитора FVIII) (2C).
Новые пероральные антикоагулянты, такие как ривароксабан и дабигатран, возможно, интенсифицируют хирургическое кровотечение и вызывают прогрессирование внутримозгового кровоизлияния. Мы полагаем, что в качестве неспецифических антагонистов при жизнеопасном кровотечении или внутримозговом кровоизлиянии могут использоваться КПК, FEIBA или rFVIIIa (2С).
Для жизнеопасных кровотечений или при ICH у пациентов, принимающих ингибиторы витамина К, при INR более 1,5 в руководствах рекомендуется КПК или rFVIIa для немедленной нормализации INR с одновременным применением витамина К (10 мг в виде медленной внутривенной инфузии) (45, 562, 592, 598, 1010–1015). Несмотря на совпадение позиций между руководствами, следование им в ряде стран недостаточное, где свежезамороженная плазма используется вместо КПК (593, 595, 1016–1020). Эти данные свидетельствуют о потребности в соответствующей подготовке данного раздела (1019), возможно, с включением информации о трех различных типах КПК с разным составом и используемых по разным показаниям (594, 595, 1021, 1022). КПК с содержанием четырех факторов наиболее эффективны для быстрого купирования гипокоагуляции, обусловленной приемом антагонистов витамина К, поскольку они замещают все четыре витамин-К зависимых фактора свертывания крови (II, VII, IX, X) и некоторые из них также содержат антикоагулянты, такие как протеины С, S и Z (941, 1021). Трех-факторные КПК используются для лечения гемофилии В (в США) и применяются для купирования эффекта варфарина, где недоступны четырех-факторные КПК (например, в Австралии) (592, 1010, 1011, 1018, 1023–1027). Трех-факторные КПК содержат небольшое количество FVII и менее эффективны для коррекции INR (592, 1028–1030). Активированные КПК, такие как FEIBA (Baxter Healthcare Corp., USA; препарат, низводящий влияние ингибиторов FVIII) показаны пациентам с гемофилией и антителами (ингибиторами) к FVIII или FIX (1031–1033). В исходной средней дозе 100 ед/кг FEIBA показал эффективность, хорошую переносимость (малая частота тромбоэмболических осложнений) и экономическую эффективность у пациентов с ингибиторами к FVIII / FIX, которым выполняются обширные ортопедические и иные операции (1031, 1032, 1034–1038). Но активированные КПК не используются для быстрого купирования гипокоагуляции, связанной с антагонистами витамина К.
В сопоставлении со свежезамороженной плазмой, применение которой для коррекции INR занимает 14–50 ч, четырех-факторные КПК обеспечивают более быструю и более контролируемую коррекцию INR (целевое INR 1,2–1,4 может быть достигнуто в пределах 3–30 мин) и улучшенный контроль над кровотечением (402, 449, 586–588, 590, 591, 594, 595, 906, 1014, 1015, 1017, 1021, 1030, 1039–1045). Рекомендованные дозы для немедленного купирования эффекта антагонистов витамина К при ICH составляют 20–40 ед/кг КПК (0,8–1,6 мл/кг фиксировано или в зависимости от массы тела, исходного и целевого INR), 15–20 мкг/кг rFVIIa или 15–30 мл/кг свежезамороженной плазмы (403, 591, 1012, 1014). Перегрузка кровообращения, связанная с трансфузией, и последующее развитие осложнений и острого легочного повреждения, развивающегося при назначении свежезамороженной плазмы у 1–8% пациентов, которым выполняют артропластику тазобедренного / коленного сустава, можно избежать использованием КПК (141, 400, 401, 906, 1045–1049). Частота и степень увеличения гематомы в объеме существенно меньше у пациентов, получающих КПК, в сопоставлении со свежезамороженной плазмой и витамином К (850), что связано с более быстрой коррекцией INR. Увеличение гематомы сопровождается плохим неврологическим исходом, а интенсивная терапия ICH, связанной с применением антагонистов витамина К, с быстрой коррекцией INR, возможно, имеет клинические последствия с улучшением исходов после ICH (1050); но данный аспект до сих пор нуждается в доказательстве в ходе хорошо спланированных рандомизированных контролируемых исследований (1051, 1052).
Для быстрого купирования эффектов антагонистов витамина К в соответствии с исследованиями КПК обладают благоприятным профилем безопасности с низкой частотой тромбоэмболических осложнений (449, 598, 590, 591, 596, 633, 1023, 1024, 1040, 1042, 1053, 1054). В недавно выполненном метаанализе только у 12 пациентов (1,4%), которым назначали КПК для купирования эффектов антагонистов витамина К, имели место тромбоэмболические осложнения, два из которых были летальными (1055). Частота тромбоэмболических осложнений составила 1,8% у пациентов, которым назначали четырех-факторные КПК, и 0,7% - трех-факторные. Эти результаты совпадают с иными обзорами и данными фармаконадзора (1022, 1056). Развитие тромбоэмболических осложнений не вызывает удивления, поскольку антагонисты витамина К назначаются пациентам с высоким риском тромбоэмболических осложнений (596, 1022, 1054, 1055, 1057). Чрезмерное замещение КПК следует избегать, а точный мониторинг состояния гемостаза может позволить редуцировать риск тромбоэмболических осложнений (1022, 1058, 1059). У четырех пациентов (1,9%), которым назначали четырех-факторный КПК, подготовленный с использованием растворителя / детергента и нанофильтрацией, выявлена сероконверсия относительно парвовируса В19 (588, 590, 1055). На протяжении последних 15 лет не опубликовано иных случаев трансмиссии вирусов или инфекционных осложнений после КПК (1043, 1055–1057).
В отличие от rFVIIa (100 мкг/кг) четырех-факторные КПК (20–40 мкг/кг) не только корректируют ПВ, INR и замедленное образование эндогенного тромбина, но также нормализуют генерацию тромбина и активность факторов свертывания II, VII, IX, X, одновременно дополнительно укорачивая время кровотечения и уменьшая кровопотерю (454, 1060–1062). Увеличение дозы КПК (50 мкг/кг) может индуцировать образование тромбина в степени гиперкоагуляции, потенциально увеличивая риск тромбоэмболических осложнений (1059, 1061). Это подчеркивает потребность в исключении избыточного замещения КПК и может представлять особенный интерес при кровотечении у пациентов с дефицитом факторов свертывания вследствие дисфункции печени (120, 420, 457, 458, 1063–1068). Основываясь на экспресс-результатах тромбоэластометрических исследований, четырех-факторные КПК использовались в комбинации с концентратом фибриногена в ряде когортных исследованиях при травме, в нейрохирургии, кардиохирургии, операциях на внутренних органах и при трансплантации печени (118, 120, 125, 398, 576, 1058). В эти исследованиях показывается существенное уменьшение потребности в трансфузии, связанных с этим побочных эффектов, тромбоэмболических осложнений после применения КПК; однако для подтверждения необходимы проспективные рандомизированные контролируемые исследования.
Не так давно лицензированы новые пероральные антикоагулянты, такие как ривароксабан и дабигатран, они изменили терапевтический плацдарм (1057, 1069–1072). Данные препараты затрудняют коррекцию гемостаза, поскольку их невозможно мониторировать простыми традиционными лабораторными тестами, их фармакокинетика в значительной степени колеблется между пациентами (в частности в зависимости от возраста и функции почек), они могут увеличивать кровотечение во время операции и прогрессирование ICH, не имеют валидизированных антагонистов (893, 1073–1080). В некоторых исследованиях у животных rFVIIa, FEIBA и КПК частично улучшают лабораторные параметры у животных на фоне применения фондапаринукса, ривароксабана или дабигатрана, но не ясно, будут ли эти препараты эффективными для лечения больных, у которых развивается кровотечение (898, 900, 1081–1084).
8.4. Операции на внутренних органах и трансплантационная хирургия
8.4.1. Следует ли корректировать коагулопатию, связанную с хроническими заболеваниями печени, до инвазивных вмешательств?
Изменения гемостаза при заболеваниях печени традиционно соотносили с геморрагическим диатезом. Недавно полученные данные подвергли сомнениям данную теорию, приведя к формированию концепции «ре-уравновешивания гемостаза» (‘re-balanced haemostasis’) у пациентов с хроническими заболеваниями печени (ХЗП) (1085, 1086).
8.4.1.1. Какова доказательная база тому, что гемостаз при хронических заболеваниях печени «ре-уравновешен»?
Несмотря на то, что хронических заболеваниях печени ПВ, АЧТВ и INR свидетельствуют о коагулопатии, глобальные тесты системы свертывания (генерация тромбина и тромбоэластография / ротационная тромбоэластометрия) позволяют считать, что гемостаз стабилен (С).
При ХЗП концентрация прокоагулянтов обычно снижена (за исключением FVIII, уровень которого повышен). Но большая часть эндогенных антикоагулянтов (антитромбина, протеина С и S) также истощены (1087), поддерживая баланс системы свертывания крови. Образование тромбина при заболеваниях печени в стабильном состоянии также уравновешено или интенсифицировано в сопоставлении с практически здоровым людьми (1087, 1088).
У больных ХЗП часто развивается тромбоцитопения и нарушения со стороны адгезии / агрегации тромбоцитов. Данные изменения могут уравновешиваться повышенной концентрацией фактора Виллебранда и сниженной ферментативной активностью в отношении фактора Виллебранда со стороны ADAMTS 13 (1089). О гиперактивности тромбоцитов приводились данные при холестатических заболеваниях печени (1090, 1091). Ускоренный фибринолиз и нестабильность сгустка уравновешиваются повышенной концентрацией ингибитора активатора плазминогена 1 (PAI-1, от англ. plasminogen activator inhibitor). Концентрация PAI-1 возрастает при острой недостаточности печени и холестатических заболеваниях печени; при таких состояниях клинически значимый фибринолиз встречается редко (1092, 1093).
«Ре-уравновешенный» гемостаз при ХЗП находит отражение в увеличении количества пациентов с ХЗП, которым выполняются обширные абдоминальные операции без потребности в трансфузии (1094). Однако, поскольку венозные тромбоэмболические осложнения у пациентов с циррозом встречаются часто, они не могут рассматриваться как «насыщенные эндогенными антикоагулянтами» (‘autoanticoagulated’) (1095).
8.4.1.2. Каковы доказательства тому, что INR отражает риск кровотечения у пациентов с хроническими заболеваниями печени?
Рекомендация
У пациентов с хроническим заболеванием печени умеренное удлинение перед операцией ПВ и INR не позволяет спрогнозировать кровотечение (С).
ПВ, АЧТВ и INR широко используются для анализа пациентов с ХЗП перед операцией, хотя научные факты тому, что эти параметры прогнозируют риск кровотечения, обладают плохим качеством (91). Massicotte и соавт. (1094) сообщили, что INR не прогнозирует потребность в ортотопической трансплантации печении и что коррекция INR перед операцией необязательна. Авторы обсервационных исследований полагают, что ортотопическую трансплантацию печени можно выполнить без трансфузии свежезамороженной плазмы (1096); позитивным преимуществом такого шага может быть исключение гипергидратации (1097).
ПВ и INR не отражают риск кровотечения при ХЗП, поскольку при этом не анализируется одновременное уменьшение активности антикоагулянтов (1098). Образование тромбина сопоставимо у практически здоровых и пациентов с циррозом, отсутствует отчетливая связь между INR и риском кровотечения среди пациентов с заболеваниями печени (1099). Кроме этого, INR может колебаться между лабораториями, поэтому определение реперных точек принятия решения представляет собой проблему (1100).
8.4.1.3. Следует ли использовать свежезамороженную плазму для коррекции удлиненного INR перед инвазивными вмешательствами?
Рекомендация
Мы высказываемся против использования свежезамороженной плазмы перед выполнением манипуляций для коррекции умеренного увеличения INR (1C).
Для предотвращения неадекватной трансфузии рекомендуется имплементация практических руководств (1011). Научные факты предполагают, что свежезамороженную плазму не следует использовать у пациентов без кровотечения, когда INR £ 2. Хотя ПВ и INR часто используются с целью определения показаний для трансфузии свежезамороженной плазмы, не установлена ни корреляция между степенью коагулопатии и последствиями трансфузии (16), ни определена оптимальная доза свежезамороженной плазмы.
Отсутствуют рандомизированные исследования с клиническими реперными точками, анализирующими эффективность трансфузии свежезамороженной плазмы при ХЗП. Современная доказательная база полагает отсутствие положительных последствий коррекции увеличения INR умеренной средней степени до инвазивных вмешательств у пациентов с ХЗП.
8.4.1.4. Какой уровень тромбоцитопении допустим при хронических заболеваниях печени?
Рекомендация
Перед биопсией печени в качестве порога для назначения трансфузии тромбоцитов мы полагаем считать количество тромбоцитов £ 50000 мкл-1 (2С).
Научные данные, поддерживающие реперные точки количества тромбоцитов, ограничены. Более того, количество тромбоцитов не отражает их функцию. Современные консенсусы (1099) с поддерживающими их научным данными позволяют полагать, что перед операцией приемлемое количество может быть > 50000 /мкл. Выраженная тромбоцитопения (£ 50000 тромбоцитов в мкл) развивается у 1% пациентов (1103). В связи с предполагаемым повышенным риском кровотечения, данное значение является общепринятой реперной точкой профилактической трансфузии тромбоцитов перед операцией.
Количество тромбоцитов 50000 и менее в мкл может индуцировать переливание тромбоконцентрата у пациентов с циррозом печени во время острого кровотечения (929) и рекомендуется как пороговая точка для трансфузии тромбоконцентрата перед биопсией печени, несмотря на ограниченность поддерживающих это научных данных (1099).
Тромбоцитопения (< 150000 тромбоцитов в мкл) формируется у 75% пациентов и более с заболеваниями печени (1104), ограничивая образование тромбина и потенциально увеличивая риск кровотечения (1102). Среди пациентов с заболеваниями печени, которым выполняли инвазивные вмешательства, кровотечение развивалось в 31% случаев с тромбоцитопенией тяжелой степени и ни в одном случае с умеренно выраженной тромбоцитопенией (1104). Но среди больных с выраженной тромбоцитопенией частота встречаемости значимой коагулопатии не отличается у пациентов с кровотечением и без такового.
8.4.1.5. Функция тромбоцитов при циррозе
Рекомендации
PFA-100 не является инструментом для прогнозирования риска кровотечения при циррозе (С).
На время кровотечения влияние оказывает множество факторов. Оно не несет пользу при стратификации риска кровотечения (С).
При циррозе первичный гемостаз может функционировать эффективно, и только лишь низкое количество тромбоцитов может и не отражать риск кровотечения (1089). Первичный гемостаза анализировался использованием времени кровотечения (1105), при этом оно прогрессирующе удлинялось по мере роста степени заболевания от класса А до класса С по классификации Child-Pugh. В то же время валидность удлиненного времени кровотечения как фактора риска кровотечения при циррозе остается неопределенной (1106, 1107). Вместо этого рекомендована регистрация риска кровотечения анализом количества тромбоцитов (1108).
Хроническое воспаление в сочетании с увеличенной концентрацией фактора Виллебранда при циррозе может усиливать активность тромбоцитов, что, судя по всему, объясняет нормальные показатели времени кровотечения у пациентов с тромбоцитопенией. В качестве альтернативы этому нарушение вазореактивности и/или артериальная дисфункция (оба компонента полноценно документированы при циррозе) могут обосновывать удлинение времени кровотечения. Результаты исследования с помощью PFA-100 в ряде случаев отклонены от нормы, но прогностическое значение этого не изучено (1109).
Анемия, в принципе, может увеличивать тенденцию к кровоточивости за счет нарушения функции тромбоцитов; ее вклад нуждается в дальнейшем исследовании (1110).
Продолжение следует
По Kozek-Langenecker S.A., Afshari A., Albaladejo P., Santullano C.A., De Robertis E., Filipescu D.C., Fries D., Görlinger K., Haas .T, Imberger G., Jacob M., Lancé M., Llau J., Mallett S., Meier J., Rahe-Meyer N., Samama C.M., Smith A., Solomon C., Van der Linden P., Wikkelsø A.J., Wouters P., Wyffels P.. Management of severe perioperative bleeding: guidelines from the European Society of Anaesthesiology // Eur. J. Anaesthesiol. – 2013. V. 30, N6. – P.270-382. doi: 10.1097/EJA.0b013e32835f4d5b
Подготовил проф. Беляев А.В.
