Лечение пациентов с тяжелым периоперационным кровотечением. Рекомендации Европейской Ассоциации Анестезиологов. Часть XXXII
8.1.3. Какую терапию можно использовать для обеспечения контроля над кровотечением во время операции?
Рекомендации
Мы рекомендуем, чтобы при кардиохирургических операциях высокого, среднего и низкого риска для уменьшения кровотечения в периоперационный период был рассмотрен вопрос об интраоперационном применении транэксамовой кислоты и ЭАКК (1А).
Мы рекомендуем после операции с аортокоронарным шунтированием локальное введение транэксамовой кислоты в грудную клетку для уменьшения кровопотери (1С).
Мы рекомендуем, чтобы при кардиохирургическом вмешательстве для уменьшения периоперационной кровопотери под контролем экспресс метода вискоэластического мониторинга системы свертывания крови был внутривенно введен концентрат фибриногена (1В).
Мы полагаем, что вопрос об использовании рекомбинантного FVIIa во время кардиохирургического вмешательства может быть рассмотрен у пациентов с некупируемым кровотечением, когда традиционные подходы к коррекции гемостаза не дали эффекта (2В).
8.1.3.1. Гепарин
Уменьшение потенциала системы свертывания крови гепарином используется во время сердечно-сосудистых операций для ограничения активации факторов свертывания крови, таким образом предотвращая явный тромбоз контура АИК. На дозу гепарина частично может оказывать влияние продолжительность использования экстракорпорального контура и ответная реакция пациента, которая колеблется от пациента к пациенту. Вопросам выбора дозы и мониторинга антикоагулянтного эффекта гепарина посвящены рекомендации в руководстве по периоперационной заготовке крови (364) и применению антитромбоцитарных препаратов и антикоагулянтов (614) в кардиохирургии. Мы проанализировали четыре проспективных исследования (n = 26, n = 39, n = 44, n = 53), в которых оценивался мониторинг гепарина использованием подходов, основанных на определении концентрации, в сопоставлении со стандартным по данным активированного времени свертывания во время кардиохирургических операций (637–640). Использование систем, основанных на регистрации концентрации гепарина, во всех случаях сопровождалось уменьшением послеоперационной кровопотери и увеличением вероятности исключения трансфузии. Несмотря на эффективность в целом, мониторинг по данным регистрации гепарина в крови не получил широкого распространения в клинической практике. Кроме этого, доступно для использования большое количество устройств для мониторинга, поэтому возможно есть потребность в больших рандомизированных исследования, сравнивающие различные системы.
8.1.3.2. Протамин
Протамин обычно используется для купирования антикоагулянтного эффекта гепарина. Важным аспектом является коррекция дозы протамина, поскольку его введение в недостаточном количестве ведет к резидуальной гепаринизации. В противоположность этому избыток протамина также вызывает нарушения со стороны системы свертывания крови (641), вероятно, в связи с антитромбоцитарной активностью (642). Вопросам выбора дозы посвящены рекомендации в руководстве по периоперационной заготовке крови (364) и применению антитромбоцитарных препаратов и антикоагулянтов (614) в кардиохирургии. Во всех выявленных нами проспективных исследованиях, исследовавших мониторинг гепарина на основе регистрации его концентрации, определено, что анализ концентрации гепарина вел к назначению меньшей дозы протамина (637–640). При подтверждении этих данных в более крупных исследованиях и имплементации таких подходов как компонента традиционной практики мониторинг концентрации гепарина мог бы улучшить точность дозирования протамина. Иным значимым аспектом относительно применения протамина в кардиохирургии является неопределенность приемлемых соотношений протамина к гепарину. Типичное соотношение протамина к гепарину составляет примерно 1,3:1, хотя в наилучшем с точки зрения доказательной медицины исследовании риска кровотечения при большой дозе протамина приведено, что увеличение кровотечения и нарушение функции тромбоцитов не фиксировалось при соотношении протамина к гепарину 2,6:1 (643). Это противоречит данным, полагающим, что уменьшенные соотношения (1,5:1 in vitro (642) и 1,3:1 in vivo (644)) могут удлинять образование сгустка и нарушать функцию тромбоцитов. Необходимы дальнейшие исследования для прояснения наиболее приемлемых соотношений протамина к гепарину для использования в кардиохирургии.
8.1.3.3. Антифибринолитическая терапия (транэксамовая кислота и ε-аминокапроновая кислота)
Интраоперационная антифибринолитическая терапия освещена в руководствах по заготовке крови (364) и применению антикоагулянтов (614) в кардиохирургии. В каждом из них рекомендуется использовать апротинин, транэксамовую кислоту и ЭАКК для ограничения кровопотери и потребности в трансфузии. Безопасность и эффективность с точки зрения исходов для каждого из препаратов сравнены в метаанализе 138 рандомизированных контролируемых исследований в крдиохирургии (528). Все препараты (апротинин, транэксамовая кислота и ЭАКК) уменьшали кровопотерю в периоперационный период и потребность в трансфузии эритроцитарной массы в сопоставлении с плацебо. Наибольшая эффективность зарегистрирована для больших доз апротинина, хотя препарат также увеличивал риск дисфункции почек. Эти выявленные факты были подтверждены исследованием BART (уменьшение кровопотери использованием антифибринолитических препаратов в рандомизированном исследовании, n = 2331) (475), в котором дана сравнительная оценка апротинину, транэксамовой кислоты и ЭАКК при кардиохирургических операциях большого риска (во всех случаях препараты применялись в виде болюса до операции с последующей постоянной интраоперационной инфузией); исследование было остановлено преждевременно в связи с увеличением частоты летального исхода при использовании апротинина. Препарат в последующем был отозван с рынка и позднее выполненный метаанализ, использующий данные рандомизированных контролируемых исследований, подтвердил повышенный риск летального исхода при использовании апротинина у кардиологических больных (645, 646).
С момента изъятия апротинина не определено, транэксамовая кислота или ЭАКК является лучшим терапевтическим решением. Последующий анализ данных исследования BART не выявил разницы относительно безопасности и клинической эффективности транэксамовой кислоты и ЭАКК, хотя ЭАКК стоила меньше (647). Данные в поддержку применения ЭАКК выявлены в двойном слепом плацебо контролируемом рандомизированном исследовании (n = 78), в котором определено, что ЭАКК также эффективна, как и апротинин, для уменьшения кровопотери во время аортокоронарного шунтирования (648). В противоположность этому недавно выполненное рандомизированное контролируемое исследование с выделением трех групп (n = 90), в котором сравнивались антифибринолитические препараты при открытых операциях на сердце, выявило, что и апротинин, и транэксамовая кислота в значительной степени уменьшали объем кровопотери, отбираемый в емкости для аспирации крови и по дренажным трубкам, в сопоставлении с ЭАКК (649); при использовании транэксамовой кислоты также в наименьшей степени фиксировались данные за дисфункцию почек. Хотя ни для транэксамовой кислоты, ни для ЭАКК нет постоянно воспроизводимых данных, какой препарат лучше у больных кардиохирургического профиля, мы выявили научные факты более высокого качества, опубликованные начиная с 2007 г., в которых поддерживается использование транэксамовой кислоты, в сопоставлении с фактами, идентифицированными для ЭАКК. К таким сведениям относится двойное слепое плацебо контролируемое рандомизированное исследование (n = 222), показывающее, что транэксамовая кислота (болюс до операции с последующей инфузией на протяжении АИК) уменьшала дренируемый объем крови и потребность в трансфузии при плановом аортокоронарном шунтировании (650). Также выявлено двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование (n = 220), анализирующее транэксамовую кислоту в сопоставлении с апротинином в инфузии на протяжении первичного аортокоронарного шунтирования или операций по поводу замещения клапанного аппарата (651), в котором показано отсутствие суммарной разницы по объему кровопотери и потребности в трансфузии эритроцитарной массы между группами лечения. Аналогично этому в рандомизированном контролируемом исследовании трех групп (n = 298), сравнивающим апротинин, транэксамовую кислот и плацебо во время АИК пациентов низкой и средней степени риска (652), выявлено, что транэксамовая кислота существенно уменьшала кровопотерю и потребность в трансфузии в сопоставлении с плацебо без увеличения частоты серьезных побочных эффектов. Кроме этого, была дана оценка метаанализу 25 рандомизированных контролируемых исследований (n = 5411) и четырем обсервационным исследованиям с сопоставимыми группами пациентов (n = 5977) (653), в ходе которого был сделан вывод, что транэксамовая кислота обладает отчетливым позитивным влиянием относительно уменьшения кровопотери, повторных операций по поводу кровотечения и потребности в трансфузии компонентов аллогенной крови в сравнении с плацебо.
Режимы применения транэксамовой кислоты многочисленны (645). В выявленных нами исследованиях обычно приводится исходное болюсное введение после индукции в наркоз с последующим постоянным внутривенным введением во время АИК. Транэксамовую кислоту можно также добавить к экстракорпоральному контуру или ввести дополнительно болюсом перед закрытием грудной клетки. Выявлено одно рандомизированное контролируемое исследование, в котором непосредственно анализировались позитивные следствия транэксамовой кислоты, назначаемой интраоперационно; в двойном слепом исследовании изучались 67 детей с синими врожденными пороками сердца, которым выполнялись операции с АИК (654). Во всех случаях назначалась транэксамовая кислота в дозе 15 мг/кг до разреза, затем – или плацебо, или транэксамовая в исходной дозе в конце АИК. Кровопотеря и потребность в трансфузии не отличались между группами. Транэксамовую кислоту можно также использовать местно. В двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании (n = 38) выполнена сравнительная оценка местного применения транэксамовой кислоты (1 г в 100 мл солевого раствора) и плацебо в полость перикарда и средостения до закрытия грудной клетки после аортокоронарного шунтирования (655). Транэксамовая кислота уменьшала объем дренируемой крови из грудной клетки после операции и потребность в трансфузии в сопоставлении с плацебо.
В литературе также приводятся разнообразные режимы применения ЭАКК (645). Выявлено два рандомизированных контролируемых исследования, в которых сравнивались режимы дозирования ЭАКК. В первом исследовании пациентов (n = 150) рандомизировали в группу исключения введения ЭАКК, группу болюсного введения в дозе 150 мг/кг до операции, группу назначения 150 мг/кг болюсом до операции и внутривенного введения 1 г/ч на протяжении 6 ч, а также группу трех отдельных болюсных введений по 150 мг/кг до, во время и после АИК (632). Наибольшее уменьшение кровопотери и потребности в трансфузии наблюдали в группах, получавших ЭАКК интраоперационно. Не доказано преимущество какого-либо варианта интраоперационного введения перед другим. В последующем исследовании пациентам (n = 90) назначали или плацебо, или 150 мг/кг ЭАКК болюсом с последующей инфузией 15 мг/кг∙час с началом перед разрезом, или 150 мг/кг болюсом с последующим постоянным внутривенным введением 15 мг/кг∙час с началом после гепаринизации (656). Оба режима уменьшали объем теряемой по дренажам крови, но начало введения не сказывалось на исходах, что предполагает необязательность назначения ЭАКК до гепаринизации.
В большинстве проанализированных исследованиях использовался АИК. Аортокоронарное шунтирование без АИК сопровождается меньшей степенью кровопотери и потребности в трансфузии, чем операция с АИК. Выполнен систематический обзор восьми рандомизированных контролируемых исследований для определения эффективности транэксамовой кислоты при аортокоронарном шунтировании без АИК (657). Препарат уменьшал риск трансфузии компонентов аллогенной крови, но, вероятно, необходимо более крупное исследование для формирования выводов относительно кровопотери и побочных эффектов. Мы также выявили метаанализ (17 исследований), поддерживающих использование антифибринолитических препаратов у пациентов, получающих аспирин, которым выполняется аортокоронарное шунтирование (653). И транэксамовая кислота, и ЭАКК уменьшали объем дренируемой из грудной клетки крови и потребность в периоперационной трансфузии без увеличения частоты побочных эффектов.
8.1.3.4. Препараты аллогенной крови (свежезамороженная плазма, тромбоциты, криопреципитат)
Пациентам, которым выполняются сердечно-сосудистые операции, регулярно назначают свежезамороженную плазму и/или тромбоконцентрат. В некоторых случаях может также использоваться криопреципитат, хотя во многих странах он отозван с рынка в связи с опасениями относительно безопасности его применения (434). Вопросы интраоперационного использования свежезамороженной плазмы, тромбоконцентрата и криопреципитата затрагиваются в руководствах по трансфузии в периоперационный период и уменьшению кровопотери в кардиохирургии (364), а также в недавно опубликованных рекомендациях Италии по интраоперационному лечению кровотечения в периоперационный период (112).
Мы не выявили исследований, анализирующих гемостатическую эффективность трансфузии тромбоконцентрата и криопреципитата относительно кровотечения в периоперационный период у кардиохирургических больных, но обнаружили три систематических обзора, в которых оспаривается эффективность свежезамороженной плазмы. В одном обзоре анализировалась эффективность профилактического применения свежезамороженной плазмы в конце АИК в шести рандомизированных контролируемых исследованиях; четыре были выполнены у пациентов, которым выполнялось аортокоронарное шунтирование, а два – кардиохирургические операции с АИК (504). Сделан вывод, что повсеместная трансфузия свежезамороженной плазмы во время АИК не уменьшает последующую кровопотерю. Эти данные совпадают с недавно выполненным систематическим обзором рандомизированных контролируемых исследований, в которых, начиная с 2004 г., анализировалась клиническая эффективность плазмы (658). Были включены двадцать одно исследование, метаанализ самых больших подгрупп (кардиохирургия) выявил отсутствие существенного уменьшения кровопотери на протяжении 24 ч после трансфузии свежезамороженной плазмы. Кроме этого, в обзоре 70 исследований (включая 21 в кардиохирургии) сделан вывод, что трансфузия свежезамороженной плазмы не была клинически эффективной и, возможно, даже сказывалась неблагоприятно (585). В каждом из систематических обзоров констатировалось, что качество научной обоснованности низкое в связи с небольшим количеством пациентов и/или недостаточно полноценной методологией исследования.
8.1.3.5. Десмопрессин (DDAVP)
Большая часть научных фактов интраоперационного использования десмопрессина рассмотрена в существующих руководствах по периоперационной трансфузии и предотвращению кровопотери в кардиохирургии (364). Возможность использования десмопрессина предполагается ограничить пациентами с избыточной кровопотерей с отклонениями со стороны первичного гемостаза, например, дисфункцией тромбоцитов, вызванной использованием АИК, болезнью Виллебранда типа 1. С этим совпадают результаты двух рандомизированных контролируемых исследований, в которых сообщается, что применение 0,3 мкг/кг десмопрессина в конце АИК не уменьшало кровопотерю в периоперационный период или потребность в трансфузии при плановом аортокоронарном шунтировании (n = 66) (659) или операциях по поводу сложных врожденных пороках сердца (n = 60) (660). Аналогичные данные были опубликованы при использовании десмопрессина у 100 пациентов во время аортокоронарного шунтирования, получавших аспирин вплоть до операции (485).
Продолжение следует
По Kozek-Langenecker S.A., Afshari A., Albaladejo P., Santullano C.A., De Robertis E., Filipescu D.C., Fries D., Görlinger K., Haas .T, Imberger G., Jacob M., Lancé M., Llau J., Mallett S., Meier J., Rahe-Meyer N., Samama C.M., Smith A., Solomon C., Van der Linden P., Wikkelsø A.J., Wouters P., Wyffels P.. Management of severe perioperative bleeding: guidelines from the European Society of Anaesthesiology // Eur. J. Anaesthesiol. – 2013. V. 30, N6. – P.270-382. doi: 10.1097/EJA.0b013e32835f4d5b
Подготовил проф. Беляев А.В.
