Лечение пациентов с тяжелым периоперационным кровотечением. Рекомендации Европейской Ассоциации Анестезиологов. Часть XXII
6.3.2. Иммунологические осложнения гемотрансфузии
SHOT – база данных безопасности трансфузии препаратов крови, в которой накапливаются сведения из всех стационаров Великобритании. С момента ее создания зафиксировано 6653 побочных эффектов, связанных с гемотрансфузией. В первом сообщении по данным системы SHOT (1996–1997) приведен 141 отчет, охарактеризованы 36 случаев серьезных осложнений и 12 случаев летального исхода, что соответствует удельному весу серьезных осложнений 34% (48 / 141). К 2009 удельный вес серьезных осложнений уменьшился до 6,7% (86 / 1279). 282 сообщения (22%) были связаны с неправильной трансфузией компонентов крови (например, ошибки определения групп по системе АВО и Rh) (320). Подсчитано, что примерно 1 из 30000 трансфузируемых единиц эритроцитарной массы являются несовместимыми по АВО и примерно 1 из 500000 летальных исходов обусловлены этим фактором. Это в 10 раз больше, чем риск приобретения ВИЧ инфекции при трансфузии в Великобритании (317). Иными иммуноопосредованными причинами осложнений и летальных исходов, связанных с трансфузией, зафиксированных SHOT, являются гемолитические трансфузионные реакции, фебрильные негемолитические трансфузионные реакции, аллергические и анафилактические реакции, связанное с трансфузией острое повреждение легких (TRALI, от англ. transfusion-related acute lung ingury), связанная с трансфузией реакция трансплантат против хозяина (TA-GVHD, от англ. TA-GVHD).
Рекомендация
Мы рекомендуем, чтобы служба крови внедрила стандартные подходы выявления пациентов и подготовки персонала для раннего обнаружения и быстрого оказания помощи при развитии трансфузионных реакций (1С).
Гемолитические трансфузионные реакции (ГТР) обычно вызываются трансфузией эритроцитарной массы, содержащей антигены, к которой у реципиента есть аллоантитела. В подавляющем большинстве случаев реакции связаны с техническими ошибками или на этапе отбора образца для предтрансфузионного скрининга, или перед применением компонентов крови (333).
Патогенез ГТР может обусловливаться активацией комплемента вслед за фиксацией IgM антител (острая ГТР тяжелой степени) или IgG антител (например, анти-D, анти-К) у пациентов, которые изначально были сенситизированы или беременностью, или исходной трансфузией (ГТР менее тяжелой степени; примерно 1 на 25000 трансфузируемых единиц эритроцитарной массы) (334). Развитие ГТР может быть отсрочено примерно на 1 неделю после трансфузии.
Первыми проявлениями и острых, и отсроченных ГТР являются гипертермическая реакция и озноб (335). При острой ГТР и реже при отсроченной ГТР могут развиваться гипотензия, тахикардия, тошнота и рвота, боль в пояснице и грудной клетке, почечная недостаточность. Наркоз может скрывать типичные проявления почечной недостаточности, и разрушение эритроцитов может быть зафиксировано по наличию гемоглобинурии и чрезмерной кровоточивости из-за развития диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Гемоглобинемия, гемоглобинурия, ДВС-синдром могут также иметь место при острых ГТР в связи с внутри- и внесосудистым гемолизом.
Наиболее частой причиной внутрисосудистых ГТР является несовместимость по системе АВО, обусловленная процедурными ошибками. Большая часть летальных исходов развивается при трансфузии донорской крови группы А или группы В реципиентам с группой 0.
Иногда ГТР могут развиваться при трансфузии плазмы или даже тромбоцитов. В таких случаях трансфузия плазмы группы 0, содержащей антитела к антигенам А или В на эритроцитах реципиента, ведет к гемолизу.
Редко несовместимость между эритроцитами одного донора и плазмы другого становится причиной гемолиза у реципиента (междонорская несовместимость).
Руководство Американской Ассоциации трансфузиологов рекомендует, чтобы при подозрении в отношении ГТР трансфузия была немедленно прекращена (33). Это обусловлено тем, что тяжесть гемолиза связана с объемом введенной несовместимой крови. Лечение следует осуществлять в соответствии с клиническими проявлениями. При умеренных клинических проявлениях может быть достаточным тщательный контроль состояния, но в тяжелых случаях необходима интенсивная терапия, ориентированная на клинику. Например, в случаях несовместимости по АВО и тяжелом гемолизе жизнеспасающим шагом может быть обменная трансфузия. Почечную недостаточность можно предотвратить поддержанием диуреза инфузионной терапией и диуретиками. При наличии гипотензии и шока может возникнуть потребность в вазопрессорах, а при возникновении ДВС лечение следует осуществлять в соответствии с локальными протоколами.
Под фебрильными негемолитическими трансфузионными реакциями понимают увеличение температуры тела на 1оС и более в связи с трансфузией компонентов крови, что не находит иного объяснения. Могут развиваться озноб и нарушение общего самочувствия, которые обычно хорошо поддаются коррекции назначением антипиретических препаратов. Поскольку лихорадочная реакция имеет место и при других трансфузионных реакциях (таких как ГТР, TRALI, бактериальная контаминация), диагноз фебрильной негемолитической трансфузионной реакции устанавливается методом исключения. При возникновении сомнений следует выполнить непосредственный антиглобулиновый тест и определить концентрацию свободного гемоглобина.
Аллергические и анафилактические реакции развиваются как реакция повышенной чувствительности типа 1 на белки плазмы, присутствующие в трансфузируемых компонентах крови. Это значит, что немедленные аллергические реакции развиваются вследствие любого последующего контакта с антигеном, к которому реципиент ранее был сенситизирован. Перекрестная связь антигена с поверхностным IgE стимулирует дегрануляцию точных клеток (336). Данные клетки обычно распределены в коже и слизистой желудочно-кишечного и респираторного тракта, что определяет возникновение симптомов зуда, покраснения, бронхоконстрикции, тошноты, рвоты, диареи, кишечных колик. В легких случаях кожные аллергические реакции на трансфузию компонентов крови, содержащих плазму, включая эритроцитарную массу и тромбоциты, проявляются локальной эритемой, уртикарной сыпью, зудом в 1–3% случаев. Анафилактические трансфузионные реакции встречаются значительно реже (1 на 20000–40000 единиц трансфузируемых сред). В случае анафилаксии инфузию следует немедленно прекратить и ввести адреналин. Гемодинамическая и респираторная поддержка могут быть индивидуализированы. Диагноз анафилактической трансфузионной реакции следует установить выявлением дефицита IgA и наличия IgG анти-IgA у реципиента. Пациентам следует в последующем назначать компоненты крови от доноров, имеющих дефицит IgA, или подготовленных методом отбора аутологичной крови (337).
Рекомендация
Мы рекомендуем исключить многорожавших женщин из числа доноров для приготовления свежезамороженной плазмы и тромбоцитарной массы с целью уменьшения частоты острого легочного повреждения, связанного с трансфузией (1С).
Связанное с трансфузией острое легочное повреждение (TRALI, от англ. transfusion-related acute lung injury) является потенциально жизнеопасным состоянием, развивается в пределах 6 ч от момента трансфузии компонентов крови, содержащих плазму (338). TRALI обычно проявляется лихорадочной реакций, ознобом, гипотензией, диспноэ, непродуктивным кашлем и цианозом. Часто развивается гипоксемия тяжелой степени, поэтому во многих случаях есть потребность в дополнительном назначении кислорода и искусственной вентиляции легких. Поскольку отсутствует патогномоничная картина или диагностический критерий TRALI, диагноз устанавливается методом исключения. В большинстве случаев наблюдается улучшение в течение 2–3 сут при условии обеспечения адекватной респираторной и гемодинамической поддержки. Частота летального исхода при TRALI составляет 5–8%.
В сообщение SHOT 2009 г. включены данные о 21 случае TRALI из 1279 описаний негативных последствий в целом (320). Но умеренные формы TRALI могут протекать незамеченными, а тяжелые случаи могут соотносить с действием иных факторов, например, перегрузкой сердечно-сосудистой системы; поэтому истинная частота, вероятно, ложно занижена.
В Великобритании и Бельгии отбор крови от многорожавших женщин для приготовления свежезамороженной плазмы и тромбоцитарной массы исключается. Данная стратегия считается несет позитивный результат, заключающийся в уменьшении частоты TRALI (338–340).
При условии дефицита доноров скрининг HLA антител у женщин, которые ранее были беременными, во Франции выявлен как приемлемый вариант.
Рекомендация
Мы рекомендуем, чтобы эритроцитарная масса, тромбоцитарная массы и гранулоциты от родственников первой или второй линии были подвергнуты облучению, даже в случаях иммунокомпетентности реципиента, и все препараты эритроцитарной, тромбоцитарной массы и гранулоцитов были подвергнуты облучению перед трансфузией пациентам с риском осложнений (1С).
Связанное с трансфузией заболевание трансплантат против хозяина (TA-GVHD, от англ. transfusion-associated graft-versus-host disease) является возможным осложнением, если трансфузируемый компонент крови содержит жизнеспособные Т-лимфоциты и имеет место несоответствие по HLA-антигенам между донором и реципиентом (341). Основными факторами риска являются: врожденные иммунодефициты; болезнь Ходжкина; Erythroblastosis fetalis и недоношенность (новорожденные); внутриутробная трансфузия; трансплантация стволовых клеток; переливание компонентов крови от родственников первой-второй линии; HLA-подобранные клеточные компоненты; пары реципиент-донор от генетически гомогенных представителей популяции.
Иммунные клетки иммунокомпетентных реципиентов в количественном отношении превосходят количество Т-лимфоцитов донора, поэтому последние обычно элиминируются ответной реакцией хозяин-против-трансплантата. Но если функциональные Т-лимфоциты трансфузируются от донора, который гомозиготен по отношению к одному из гаплотипов, реципиент может не распознавать их как чужеродные. Донорские Т-лимфоциты распознают хозяина как инородную субстанцию, пролиферируют и вызывают TA-GVHD. В силу того, что развитие клинических симптомов отсрочено во времени на 8–10 сут после трансфузии, необходим тщательный мониторинг. Типичными проявлениями TA-GVHD являются лихорадочная реакция, макулопапулезное покраснение кожи с поражением ладоней, диарея, гепатит. Инфекция ведет к ухудшению состояния здоровья с развитием летального исхода в течение 1 мес в более 90% случаев (337). Наиболее быстрый путь к диагностике TA-GVHD – биопсия кожи; к гистологическим отклонениям относятся дегенерация с вакуолизацией клеток базального слоя, сепарация дермального эпителиального листка и образование булл. Исследование также оказывает помощь для констатации персистенции Т-лимфоцитов донора в кровотоке или тканях реципиента использованием ДНК-анализа (342–344). Но только их наличие не обязательно свидетельствует о наличии TA-GVHD, поскольку лимфоциты донора могут персистировать после трансфузии. Так как сопутствующие заболевания могут скрывать симптомы TA-GVHD, частота ложно занижена.
Отсутствует эффективное лечение TA-GVHD. Методом профилактики является удаление лимфоцитов донора или нарушение их способности к пролиферации. Уменьшение количества лейкоцитов менее 106 / доза не элиминирует риск. Но с момента внедрения повсеместной элиминации лейкоцитов в Великобритании зафиксировано существенное уменьшение TA-GVHD и в сообщении SHOT 2009 г. (Великобритания) не зафиксировано ни одного случая (320). Основным направлением предотвращения остается гамма облучение клеточных компонентов крови для предотвращения пролиферации лейкоцитов донора (345). Но поскольку частота TA-GVHD у иммунокомпетентных реципиентов, получающих компоненты крови от доноров, не связанных семейными узами, невелика, гамма облучение повсеместно выполнять не следует.
Рекомендация
Мы рекомендуем трансфузию эритроцитарной массы, не содержащей лейкоцитов, пациентам кардиохирургического профиля (1А).
Концепция связанной с трансфузией иммуномодуляции (TRIM, от англ. transfusion-related immunomodulation) дает объяснение лабораторным иммунологическим отклонениям, которые фиксируются после гемотрансфузии. Исходно под TRIM понимали только последствия аллогенной трансфузии и связанную с ними иммуномодуляцию (например, рецидив онкологических заболеваний, послеоперационные нозокомиальные инфекционные осложнения, активация вируса). Но недавно в эту группу осложнений были добавлены и возможные последствия провоспалительных механизмов (например, полиорганную недостаточность, смертельный исход) (346).
Увеличение рецидива рака после трансфузии крови было выявлено в исследованиях in vitro, в экспериментах на животных и обсервационных исследованиях (347). Но в рандомизированных контролируемых исследованиях не зафиксировано какой-либо разницы в рецидиве рака после 2 и 5 лет наблюдений (348). Остается необходимость подтвердить истинное влияние TRIM на рецидив рака в рандомизированном контролируемом исследовании, обладающим достаточной силой.
Влияние трансфузии аллогенных гемопрепаратов на послеоперационные нозокомиальные осложнения было исследовано в ряде метаанализах (349–352). Но в силу различий между пациентами хирургического профиля, критериями послеоперационных инфекционных процессов и типом переливаемых препаратов крови выводы неубедительны.
Увеличение летальности после трансфузии в сопоставлении с отсутствием трансфузии можно, в целом, объяснить селекцией пациентов, поскольку анемия является независимым фактором риска. Но в кардиохирургии увеличение послеоперационных осложнений, связанных с TRIM, было выявлено у пациентов, получавших содержащую лейкоциты эритроцитарную массу в сопоставлении с теми, кому назначали эритроцитарную массу без лейкоцитов (353). В тех же рандомизированных контролируемых исследованиях внутригоспитальная летальность и продолжительность госпитализации также увеличивалась у больных, получавших содержащую лейкоциты эритроцитарную массу. Последующее рандомизированное контролируемое исследование, выполненное теми же авторами, подтвердило результаты их первого анализа (354).
Продолжение следует
По Kozek-Langenecker S.A., Afshari A., Albaladejo P., Santullano C.A., De Robertis E., Filipescu D.C., Fries D., Görlinger K., Haas .T, Imberger G., Jacob M., Lancé M., Llau J., Mallett S., Meier J., Rahe-Meyer N., Samama C.M., Smith A., Solomon C., Van der Linden P., Wikkelsø A.J., Wouters P., Wyffels P.. Management of severe perioperative bleeding: guidelines from the European Society of Anaesthesiology // Eur. J. Anaesthesiol. – 2013. V. 30, N6. – P.270-382. doi: 10.1097/EJA.0b013e32835f4d5b
Подготовил проф. Беляев А.В.
