Лечение кровотечения и коагулопатии после обширной травмы: дополненное руководство Европы. Часть XI
Концентрат протромбинового комплекса
Рекомендация 31. Мы рекомендуем раннее назначение концентрата протромбинового комплекса (КПК) для ургентного купирования действия витамин-К-зависимых пероральных антикоагулянтов (градация 1В).
Если используется цель-ориентированная стратегия на основе терапии концентратом, мы полагаем, что КПК следует использовать у больных с кровотечением и тромбоэластометрическими данными, свидетельствующими о задержке инициации образования сгустка (градация 2С).
Обоснование
Несмотря на растущее использование КПК, включая активированный КПК, отсутствуют крупные РКИ в поддержку их применения вне гемофилии (469–471) или немедленного купирования эффектов пероральных антагонистов витамина К (472–474). У пациентов с травмой, которые до нее принимали варфарин, ретроспективный анализ показал, что использование КПК ведет к более быстрому восстановлению МНО (475–478). Считается, что тромбоэластометрия оказывается эффективной с целью определения показаний для назначения терапии КПК у пациентов с травматической коагулопатией (314, 475, 479–482). По мере увеличения возраста популяции, вероятно, будет расти количество пациентов с травмой, которые исходно принимают антагонисты витамина К; поэтому каждое подразделение, занимающееся вопросами травмы, должно иметь установленную стратегию терапии пациентов такого класса (476). Поскольку существуют различия относительно производства КПК, дозу необходимо определять в соответствии с инструкцией конкретного производителя (483, 484).
Применение КПК несет повышенный риск и венозных, и артериальных тромбозов в восстановительный период; таким образом, риск тромботических осложнений на фоне лечения с использованием КПК должен быть сопоставлен с потребностью быстрой и эффективной коррекции свертывания крови (485–488). Пациентам, которые получили КПК, после контроля над кровотечением как можно раньше рекомендуется тромбопрофилактика.
Новые антикоагулянты
Рекомендация 32. Мы полагаем регистрировать субстрат-специфичную активность анти-фактор Ха у пациентов, принимающих пероральные анти-фактор Ха препараты (такие как ривароксабан, апиксабан или эндоксабан), или при подозрении в отношении приема таких препаратов (градация 2С).
При представляющем опасность для жизни кровотечении мы полагаем купирование ривароксабана, апиксабана и эндоксабана назначением КПК в больших дозах (25–50 ед/кг) (градация 2С).
Мы полагаем не следует использовать КПК у пациентов, принимающих пероральные непосредственные ингибиторы тромбина (такие как дабигатран), или при подозрении в отношении приема таких препаратов (градация 2В).
Обоснование
За последние годы получили развитие новые пероральные антикоагулянты для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений, предотвращения инсульта при мерцательной аритмии, для уменьшения вероятности сердечно-сосудистых осложнений у больных с острым коронарным синдромом и лечения тромбоэмболии легочной артерии и глубокого венозного тромбоза. Основными механизмами действия этих новых препаратов является непосредственное подавление фактора Ха (ривароксабана, апиксабана, эндоксабана) или тромбина (дабигатрана) (489). Таким образом, увеличивается вероятность нашей встречи с пациентами с травмой, которые принимают один из данных препаратов (490), влияющих и на тесты свертывания (490, 491) и на сам гемостаз (492).
Отсутствуют опубликованные клинические исследования и весьма мало клинического опыта ведения травмированных пациентов, которые принимают один из данных препаратов (491, 493). Но недавно было показано, что влияние этих лекарственных соединений на тесты свертывания крови антагониста Ха (ривароксабана), но не фактора IIa (дабигатрана), у волонтеров человека могут сразу и полностью быть купированы большими дозами (50 ед/кг) КПК (494).
У больных с травмой при известном или подозрении в отношении применения антагонистов фактора Ха анти-факторная активность Ха может быть определена субстрат-специфичным анти-фактор Ха тестом. Если анти-фактор Ха активность выявлена, может быть начата терапия КПК в больших доза (25–50 ед/кг). Мы предлагаем в качестве осмотрительного подхода, принимая во внимание возможность тромботического потенциала препаратов КПК, ввести КПК исходно в дозе 25 ед/кг (486). Терапия антагонистами фактора IIа в действительности удлиняет АЧТВ и тромбиновое время, но лечение использованием больших доз КПК (50 ед/кг) неэффективно (494). Кроме рассмотрения вопроса о применении гемодиализа (495) или применения препаратов, шунтирующих активность ингибиторов фактора VIII (496), специфическая терапия пациентов, принимавших антагонист фактора IIa, рекомендована на данный момент быть не может. Следует рассмотреть вопрос о привлечении гематолога с опытом работы с системой свертывания крови.
Рекомбинантный активированный фактор свертывания VII
Рекомендация 33. Мы полагаем, что использование рекомбинантного активированного фактора свертывания VII (rFVIIa) следует рассмотреть, если персистирует обширное кровотечение и травматическая коагулопатия, несмотря на стандартные попытки контроля над кровотечением и научно-обоснованную практику использования традиционных методов коррекции отклонений системы свертывания (градация 2С).
Мы полагаем не следует использовать rFVIIa у пациентов с внутричерепным кровоизлиянием, вызванным изолированной травмой головы (градация 2С).
Обоснование
rFVIIa не является препаратом первой очереди при кровотечении и может быть эффективным только при условии контроля над источником обширного кровотечения. После остановки массивного кровотечения из поврежденных сосудов, вопрос о применении rFVIIa следует рассмотреть только тогда, когда терапия первой очереди, состоящей из комбинации хирургических подходов, научно обоснованного применения препаратов крови (эритроцитарной массы, тромбоцитов, СЗП, криопреципитата/фибриногена, результатом чего является Hct более 24%, уровень тромбоцитов сверх 50 ´ 109 /л, концентрация фибриногена более 1,5–2,0 г/л), использования антифибринолитических препаратов, коррекции выраженного ацидоза, гипотермии тяжелой степени, гипокальциемии, оказалась неэффективной для обеспечения контроля над кровотечением.
Поскольку rFVIIa действует на эндогенную систему свертывания крови пациента, необходимо адекватное количество тромбоцитов и концентрации фибриногена для того, чтобы обеспечить вспышку тромбина под влиянием фармакологических, супрафизиологических доз rFVIIa при непосредственной связи с активированными тромбоцитами (497, 498). рН и температуру тела необходимо восстановить настолько близко к физиологическим значениям, насколько это возможно, поскольку даже небольшое уменьшение рН и температуры ведет к замедлению кинетики ферментов системы свертывания (196, 197, 499). Предикторами плохой ответной реакции на rFVIIa были рН <7,2 (Р < 0,0001), количество тромбоцитов < 100 ´ 109/л (Р = 0,046), артериальное давление £ 90 мм рт.ст. (Р < 0,0001) на момент применения rFVIIa (500). Более того, гипокальциемия часто имеет место у пациентов с тяжелой травмой (501); поэтому необходим мониторинг ионизированного кальция, может потребоваться внутривенное введение кальция (502).
Несмотря на многочисленные исследования случаев и серий, в которых приводятся данные о положительном эффекте лечения с использованием rFVIIa при оказании помощи больным с кровотечением после травмы, существует всего несколько исследований высокого качества (503–506). В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо контролируемом исследовании анализировалась эффективность rFVIIa у пациентов с тупой (n = 143) или проникающей (n = 134) травмой (507); показано, что у пациентов с тупой травмой, выживших более 48 ч, распределенных в группу назначения rFVIIa 200 мкг/кг после того, как они получили восемь единиц ЭМ, и введения второй и третьей дозы 100 мкг/кг через 1 и 3 часа соответственно уменьшалась потребность в трансфузии ЭМ и необходимость в массивной трансфузии (> 20 единиц ЭМ) в сопоставлении в плацебо. У больных также в значительной степени снижалась частота ОРДС. В противоположность этому, в данном исследовании отсутствовали значимые эффекты у пациентов с проникающей травмой, хотя наблюдалась тенденция к уменьшению потребности в ЭМ и снижалась частота массивных трансфузий. Аналогичные результаты и тенденции наблюдали в иных ретроспективных исследованиях и сообщениях о случаях (508–510). В последующем рандомизированном клиническом исследовании (511) преследовалась цель проанализировать эффективность rFVIIa в качестве адъюванта для обеспечения гемостаза у пациентов с обширной травмой, нуждающихся в четырех–восьми единицах ЭМ в течение 12 ч от момента травмы, с продолжающимся кровотечением, несмотря на научно обоснованное использование ресусцитации по контролю над повреждением и оперативное вмешательство. У пациентов использовали rFVIIa (исходно 200 мкг/кг; 100 мкг/кг через 1 и 3 ч) или плацебо. Исследование было остановлено преждевременно (n = 573) в связи со сложностью получения согласия и набора пациентов в тяжелом состоянии и низкой частотой летального исхода, что способствовало бесполезности анализа. Тромбоэмболические побочные эффекты были сопоставимыми в исследованных группах.
В противоположность изложенному, выявлено, что применение rFVIIa при изолированной ЧМТ давало негативный результат в контролируемом исследовании случаев у пациентов с травматическим внутричерепным кровоизлиянием с увеличением риска летального исхода при назначении препарата вне зависимости от тяжести травмы (512). Отсутствуют надежные научные факты, полученные в ходе РКИ, в поддержку эффективности гемостатических препаратов относительно уменьшения летальности или инвалидизации у пациентов с ЧМТ (513).
Необходимая(ые) доза(ы) rFVIIa до сих пор является предметом дискуссии. Если дозы, использованные в опубликованных РКИ пациентов с травмой, также рекомендованы группой Европейских экспертов (514), рекомендации Израиля, основанные на данных серии случаев 36 пациентов, которым назначали rFVIIa в качестве терапии отчаяния (504), предлагают изначальную дозу 120 мкг/кг (интервал 100 и 140 мкг/кг) и (при необходимости) с введением второй и третьей дозы. Методы фармакокинетического моделирования показали, что режимы дозирования rFVIIa при лечении в выше описанных РКИ способны обеспечить адекватные концентрации препарата для гарантирования полноценного гемостаза (515).
Если rFVIIa применяется, ближайшие родственники пациента должны быть информированы, что rFVIIa назначается вне в настоящее время одобренных показаний (использование off-label), особенно в силу того, что применение rFVIIa может увеличивать риск тромбоэмболических осложнений (516). В метаанализе, выполненном производителем, показан больший риск артериальных тромбоэмболических осложнений (5,6% у пациентов, получающих rFVIIa, в сопоставлении 3,0% в группе плацебо) среди более 2000 пациентов, включенных в плацебо контролируемые исследования вне пределов в настоящее время одобренных показаний в различных клинических условиях (517). Но у пациентов с травмой rFVIIa не сопровождался увеличением риска тромбоэмболических осложнений (518).
Тромбопрофилактика
Рекомендация 34. Мы полагаем необходимо применить механическую тромбопрофилактику перемежающейся пневматической компрессией (ППК) и/или противоэмболическими чулками настолько быстро, насколько это возможно (градация 2С).
Мы рекомендуем фармакологическую профилактику в течение 24 ч после обеспечения контроля над кровотечением (градация 1В).
Мы не рекомендуем повсеместное использование фильтра нижней полой вены в качестве тромбопрофилактики (градация 1С)
Обоснование
Риск приобретаемого на этапе стационарного лечения венозного тромбоэмболического осложнения после политравмы высок, превышая 50%; тромбоэмболия легочной артерии является третьей из основных причин летального исхода среди тех, кто пережил трое суток и больше после травмы (519). Существует всего несколько РКИ тромбопрофилактики у пациентов с травмой. Использование противотромботических чулок никогда не анализировалось у больных с травмой. В метаанализе не удалось показать какого-либо уменьшения частоты глубокого венозного тромбоза при перемежающейся пневматической компрессии (520); однако механические методы широко используются в силу малого риска кровотечения.
В том же метаанализе показано, что нефракционированный гепарин (НФГ) в малых дозах не более результативен, чем отсутствие тромбопрофилактики (520). В большом РКИ выявлено, что низкомолекулярные гепарины (НМГ) оказались более эффективными, чем НФГ в малых дозах, с относительным риском уменьшения проксимального венозного тромбоза на фоне НМГ 58% в сопоставлении 30% в случаях назначения малых доз НФГ (Р = 0,01) (521). Более того, НМГ оказался в значительной степени эффективнее в сопоставлении с перемежающейся пневматической компрессией с частотой проксимального венозного тромбоза или тромбоэмболии легочной артерии 1% в сравнении 3% в противоположной группе перемежающейся компрессии (522). Совсем недавно в исследовании Prophylaxis for Thromboembolism in Critical Care Trial показаны позитивные эффекты от назначения НМГ, когда дальтепарин сравнили с НФГ у пациентов в критическом состоянии; частота проксимального глубокого венозного тромбоза была сопоставимой и составляла примерно 5%, но тромбоэмболия легочной артерии развивалась значительно реже при назначении дальтепарина (1,3% в сравнении 2,3% в группе НФГ) при частоте обширного кровотечения 5% (523).
К побочным эффектам, связанным с использованием гепаринов, относится гепарин-индуцированный тромбоцитопенический тромбоз. Данный эффект чаще наблюдается при использовании НФГ, а не НМГ. Тяжесть травмы коррелирует с риском гепарин-индуцированной тромбоцитопении; поэтому чем больше риск, тем больше значимость мониторинга количества тромбоцитов у пациентов с травмой (524). Вкратце, применение гепаринов с момента достижения гемостаза является наиболее эффективным вариантом для пациентов с травмой. В тех случаях, когда имеет место риск кровотечения, предпочтительнее механические методы. В связи с различными результатами исследований, сравнивающих НФГ с НМГ, мы не отдаем предпочтение какому-либо варианту. Поскольку НМГ в основном экскретируются почками в отличие от НФГ, которые выделяются также печенью, существует риск накопления НМГ у пациентов с почечной недостаточностью; в силу этого, необходимо обеспечить коррекцию дозы и/или мониторинг НМГ в соответствии с инструкцией фирмы-производителя.
К противопоказаниям фармакологической тромбопрофилактики относятся: исходное использование антикоагулянтов в полных дозах, значительная тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 50 ´ 109/л), не подлежащий коррекции врожденный или приобретенный геморрагический диатез, данные за продолжающееся кровотечение, неконтролируемая гипертензия (артериальное давление > 230/120), ожидаемая люмбальная пункция / спинномозговая аналгезия в пределах следующих 12 ч или выполненные на протяжении последних 4 ч (24 ч при условии травматичности), манипуляции с большим риском кровотечения или свежий эпизод геморрагического инсульта.
С профилактической целью фильтры в нижнюю полую вену устанавливаются часто; но отсутствуют научно обоснованное подтверждение дополнительных преимуществ при использовании в сочетании с фармакологическими методами. Тромбоэмболия легочной артерии все равно развивается, несмотря на наличие фильтра; для фильтров характерны краткосрочные и длительные осложнения, большая стоимость, они часто дают ложное ощущение безопасности, вызывая отсрочку назначения эффективной фармакологической тромбопрофилактики. Более того, фильтры нижней полой вены нуждаются в дополнительных инвазивных вмешательствах для их извлечения.
Об оптимальном времени начала фармакологической тромбопрофилактики часто вывод сделать сложно. Данные 175000 госпитализаций пациентов в критическом состоянии показали, что риск летальности был больше у тех, которым не назначали тромбопрофилактику на протяжении первых 24 ч (525). Это отражает обеспокоенность, что при кровотечении повышен риск венозных тромбоэмболических осложнений в сопоставлении с теми, у которых кровотечение отсутствует (526).
Продолжение следует
По Spahn D.R., Bouillon B., Cerny V., Coats T.J., Duranteau J., Fernández-Mondéjar E., Filipescu D., Hunt B.J., Komadina R., Nardi G., Neugebauer E., Ozier Y., Riddez L., Schultz A., Vincent J.L., Rossaint R. Management of bleeding and coagulopathy following major trauma: an updated European guideline // Critical Care. – 2013, 17:R76.
Подготовлено: Проф. Беляев А.В.
