Лечение кровотечения и коагулопатии после обширной травмы: дополненное руководство Европы. Часть X
Тромбоциты
Рекомендация 28. Мы рекомендуем применение тромбоцитов для поддержания количества тромбоцитов более 50´109 /л (градация 1С).
Мы полагаем поддержание количества тромбоцитов более 100´109 /л у пациентов с продолжающимся кровотечением и/или ЧМТ (градация 2С).
Мы полагаем, что исходная доза должна составлять от четырех до восьми отдельных доз тромбоцитов или один аферезом подготовленный пакет (градация 2С).
Обоснование
Роль тромбоцитов в формировании травматической коагулопатии не полностью изучена; но существует слабой доказательной базы научное обоснование поддерживать особый порог трансфузии тромбоцитов у пациентов с травмой. В одном небольшом проспективном исследовании, которое выполнено у пациентов с массивной трансфузией, выявлено количество тромбоцитов < 100´109 /л в качестве порога диффузной кровоточивости (380), результаты иного исследования указывают на количество тромбоцитов < 50´109 /л или концентрацию фибриногена < 0,5 г/л как наиболее чувствительные лабораторные предикторы микрососудистой кровоточивости (381). У больных с количеством тромбоцитов и концентрацией фибриногена выше данных порогов имела место вероятность развития микрососудистой кровоточивости только 4%. Количество тромбоцитов > 100´109 /л в последующем улучшало показатели выживаемости у пациентов с массивным кровотечением в связи с разрывом аневризмы абдоминальной аорты на фоне упреждающей трансфузии тромбоцитов в сопоставлении с более низким уровнем (382).
Как результат, согласительная позиция экспертов заключается в том, что у пациентов с острым кровотечением количество тромбоцитов должно составлять не менее критического значения 50´109 /л (383), некоторые эксперты утверждают, что пороговой величиной безопасности является более высокий уровень 75´109 /л (384, 385). Повышенное целевое значение 100´109 /л предполагается для пациентов с политравмой, травмой головного мозга, массивным кровотечением (383, 384). Недавно было выявлено, что количество тромбоцитов < 100´109 /л было независимым предиктором летальности у пациентов с ЧМТ (386).
Более того, у большинства пациентов с травмой количество тромбоцитов на момент госпитализации находится в пределах нормальных значений (387–389), менее 5% больных поступает в ургентное отделение с уровнем тромбоцитов < 100´109 /л (7). При исходной острой кровопотере костный мозг и селезенка с различной эффективностью выбрасывают тромбоциты в кровоток и можно ожидать, что их количество составит 50´109 /л тогда, когда примерно два ОЦК замещено инфузионными средами или компонентами эритроцитов (370). Кроме этого, у больных с травматической коагулопатией количество тромбоцитов не снижается до уровня, который, как это можно было бы ожидать, в значительной степени способствует коагулопатии (389). Но количество тромбоцитов на момент госпитализации может быть предиктором исхода, как это документировано в ряде когортных исследованиях пациентов с травмой и массивной трансфузией, где уровень тромбоцитов обратно коррелировал с тяжестью травмы (387), развитием осложнений (386) и летальностью (387, 388, 390).
Таким образом, нормальное количество тромбоцитов может быть недостаточным после травмы тяжелой степени и количество тромбоцитов само по себе является слабым индикатором потребности в трансфузии тромбоцитов, поскольку при этом не учитывается дисфункция тромбоцитов. Кроме этого, функция тромбоцитов у пациентов с травмой изучена плохо. Повреждение тяжелой степени может вести к увеличению активации тромбоцитов, что, одновременно со сниженной функцией, как это зарегистрировано при ЧМТ, сопровождалось увеличением летальности (391). Аналогично этому у умерших в небольшом исследовании имели место незначительные, но существенно более выраженные дефекты тромбоцитов, что выявлено при многоэлектродной агрегометрии, в сопоставлении с выжившими (160). Недавно было показано, что после повреждения имела место дисфункция тромбоцитов, даже до обширной инфузионной терапии и трансфузии крови; она сохранялась на протяжении реанимационного периода. Это предполагает возможную роль ранней трансфузии тромбоцитов (392).
Нормальная терапевтическая доза тромбоцитов соответствует введению одного концентрата (60–80 ´ 109 тромбоцитов) на 10 кг массы тела. В одном препарате, полученном методом афереза, который примерно соответствует шести единицам из цельной крови, обычно содержится примерно 3–4 ´ 1011 тромбоцитов в 150–450 мл донорской плазмы (383, 385) в зависимости от локально используемого метода отбора. Доза из четырех–восьми единиц тромбоцитов или единицы от одного донора, полученного методом афереза, обычно достаточна для обеспечения гемостаза у пациента с кровотечением и тромбоцитопенией, при этом количество тромбоцитов должно возрастать на 30–50 ´ 109/л (393). Трансфузируемый концентрат тромбоцитов должен быть АВО-идентичным или минимум АВО-совместимым для обеспечения хорошего результата (385).
При терапии травматической коагулопатии до сих пор нет высокого качества научных фактов, поддерживающих упреждающую трансфузию тромбоцитов или их применение в больших дозах в исходно установленных соотношениях с другими препаратами крови. Авторы единственного проспективного рандомизированного исследования профилактической трансфузии тромбоцитов в соотношении к цельной крови 1:2 в сопоставлении с аналогичным количеством плазмы у пациентов, получающих ≥ 12 единиц цельной крови в течение 12 ч, пришли к заключению, что трансфузия тромбоцитов не оказывала влияния на микрососудистую нехирургическую кровоточивость (394). Хотя в большинстве в дальнейшем выполненных исследованиях (348, 349, 354, 395–397) и метаанализе, включающем разработки, опубликованные в интервале от 2005 до 2010 гг. (398), изучавших влияние трансфузии тромбоцитов при тяжелой травме и массивной трансфузии, показано улучшение показателей выживаемости у больных, получающих большое соотношение тромбоциты:ЭМ, подобные научные факты, обеспечиваемые ретроспективными и обсервационными исследованиями, могут быть предметом воздействия значимых влияющих факторов, таких как смещенная оценка выживаемости. В большинстве исследованиях не приводится информация о времени трансфузии тромбоцитов в сопоставлении с исходной трансфузией ЭМ/СЗП. Возможно, существует более одного оптимального соотношения в сопоставлении с тяжестью травмы, степенью и динамикой кровопотери и предшествующей инфузионной терапией (398). Авторы недавно выполненного анализа большой проспективной когорты показали, что большое соотношение тромбоциты:ЭМ сопровождалось улучшением показателей выживаемости через 6 ч и на протяжении первых суток, даже при флюктуациях во времени трансфузии компонентов, что предполагает малую вероятность смещенной оценки относительно выживаемости (399). Об отрицательных (400, 401) и отчасти положительных результатах (402) также сообщалось у пациентов с массивной трансфузией. Интересно то, что у больных с проникающими ранениями (400) и женщин (402) в действительности отсутствуют положительные результаты от большого соотношения тромбоциты:ЭМ, нет различия относительно летального исхода у пациентов с немассивной трансфузией, получающих более высокие соотношения тромбоциты:ЭМ (403). При публикации результатов интервенции (до и после внедрения протокола массивного кровотечения на основе больших соотношений плазма и тромбоциты:ЭМ) улучшение выживаемости показано в трех исследованиях (135, 344, 355), но не в выполненном в последующем (404). Таким образом, применение тромбоциты:ЭМ в высоких соотношениях одновременно с большими соотношениями плазма:ЭМ остается противоречивым шагом.
Одной дополнительной причиной отсутствия ясности является сложность отделить влияние большого соотношения тромбоциты:ЭМ от эффекта повышенного отношения плазма:ЭМ. У пациентов, получающих комбинацию большого соотношения плазмы и увеличенного отношения тромбоцитов, имело место улучшение показателей выживаемости через 6 ч (349, 354, 399), 24 ч (344, 349, 395–397, 399), 30 сут (135, 344, 348, 349, 355, 395, 397), в стационаре (354) и на этапе выписки (396). Но влияние на выживаемость за счет тромбоцитов было не столь очевидным, как переливание плазмы (355) или даже исключение в противоположность увеличенным соотношениям плазма:ЭМ (401). В противоположность этому выявлено, что трансфузия в большом соотношении тромбоциты:ЭМ и не увеличенном соотношении плазма:ЭМ сопровождалось улучшением показателей выживаемости у пациентов с ЧМТ (405).
Одним основным недостатком данных обсервационных исследований является большой размах соотношений тромбоциты:ЭМ одновременно с сообщаемым плохим комплайенсом конкретных соотношений тромбоцитов на протяжении активной ресусцитации (406). Как результат, определить во время трансфузии оптимальное соотношение тромбоциты:ЭМ сложно. Возможным недостатком поддержки практики соблюдать определенные соотношения является избыточная трансфузия плазмы и тромбоцитов, что ведет к исключению позитивного эффекта или увеличению вероятности осложнений, таких как полиорганная недостаточность (334). Значимым может быть также срок хранения переливаемых тромбоцитов (407). Хотя опубликованы данные о снижении осложнений в связи с агрессивным использованием плазмы и тромбоцитов (318, 349, 354), на данный момент времени повсеместная ранняя профилактическая трансфузия тромбоцитов как компонент протокола массивной трансфузии считается неоправданным.
Антитромбоцитарные препараты
Рекомендация 29. Мы полагаем применение тромбоцитов в случаях действительного кровотечения или внутричерепного кровоизлияния у пациентов, которые применяли антитромбоцитарные препараты (градация 2С).
Если пациент принимал только ацетилсалициловую кислоту, мы полагаем применение десмопрессина (0,3 мкг/кг) (градация 2С).
Мы полагаем необходимость регистрации функции тромбоцитов у пациентов, которые принимали антитромбоцитарные препараты или при подозрении в отношении их применения (градация 2С).
Если дисфункция тромбоцитов документирована у пациентов с продолжающейся микрососудистой кровоточивостью, мы полагаем терапию концентратом тромбоцитов (градация 2С).
Обоснование
Малоизвестно о влиянии антитромбоцитарных препаратов (АТП) (в первую очередь аспирина и клопидогреля) на кровотечение при травме. Данные неплановых ортопедических операций выявляют как увеличение периоперационной кровопотери у пациентов, принимающих АТП до операции (408, 409), так и отсутствие влияния (410). Увеличение переливания гемопрепаратов у ортопедических пациентов, получающих АТП, также является противоречивым аспектом (410, 411). Но использование АТП до травмы не сказывалось на показателях осложнений и летальности в ретроспективных исследованиях у пациентов с переломами таза (412) или травмой общего профиля без ЧМТ (413). В то же время оказывало влияние у больных с переломами бедра (409). В противоположность этому, даже небольшая ЧМТ (оценка по шкале ком Глазго 14–15) на фоне применения АТП сопровождается ростом частоты внутричерепных кровоизлияний (414–416) и риска отсроченного внутричерепного кровоизлияния в данной группе пациентов при более длительном периоде наблюдений (417, 418). Более того, в обсервационных исследованиях выявлено пятикратное увеличение травматического внутричерепного кровоизлияния у пациентов, принимающих АТП (419). Взаимосвязь между исходом и применением АТП до травмы при условии внутричерепного кровоизлияния противоречива по данным исследований у пациентов с травмой (420–424) и инсультом (425–427); в более позднем систематическом обзоре показано, что использование АТП до внутричерепного кровоизлияния ведет лишь к умеренному увеличению летальности (ОШ 1,27; 95% CI1,10–1,47) и незначительному влиянию на ухудшение клинических функциональных исходов или отсутствию такового (ОШ 1,10; 95% CI 0,93–1, 29) (428).
Несколько разработок концентрировались непосредственно на исходах, связанных с конкретными АТП. В тех, в которых анализировалось использование клопидогреля до как спонтанного, так и травматического внутричерепного кровоизлияния, приведены данные об ухудшении исходов (426, 429, 430). В сопоставлении с контролем у больных на фоне клопидогреля показано увеличение летальности в 14,7 раз (430), рост осложнений (429) и частоты госпитализации в подразделения длительного наблюдения – в три раза (430). В противоположность этому применение аспирина до травмы не оказывало влияния на исходы при ЧМТ умеренной и средней степени (431) или летальность (432). На удивление, у пациентов с внутричерепным кровоизлиянием на фоне отсутствия известного в анамнезе применения аспирина (433) показано снижение активности тромбоцитов и это же сопровождалось более значительным ростом объема внутричерепного кровоизлияния и ухудшением исходов на протяжении трех месяцев (434). Ранняя дисфункция тромбоцитов также была распространенным явлением после ЧМТ тяжелой степени при отсутствии в анамнезе использования АТП (435). Но у пациентов, принимающих комбинацию АТП, при сопоставлении с использующими один препарат выявлена дисфункция тромбоцитов большей степени (433). Эти данные в сочетании с фактом, что 20–30% пациентов являются «не отвечающими» на назначение аспирина, клопидогреля или обоих препаратов (436), предполагают: надежные показатели функции тромбоцитов могли бы принести пользу у пациентов с травмой и кровотечением с целью определения показаний со стороны клинициста для трансфузии тромбоцитов или применения иных купирующих препаратов. Можно было бы выявить пациентов со скрытой дисфункцией тромбоцитов и избежать излишней трансфузии тромбоцитов (432).
В настоящее время отсутствует согласительная позиция об оптимальном методе оценки функции тромбоцитов. Существуют противоречия, является ли внутричерепное кровоизлияние на фоне АТП показанием для трансфузии тромбоцитов. Переливание тромбоконцентрата характеризуется низкой степенью доказательности рекомендации в руководстве по лечению внутричерепного кровоизлияния пациентам, получающих АТП (437), такой шаг в настоящее время показан больным, принимающим клопидогрель, и с травматическим кровотечением, хотя потребность в подтверждении клинической эффективности остается (438). Ретроспективные исследования не смогли показать позитивные исходы от трансфузии тромбоцитов у пациентов, принимающих АТП, при спонтанных (427, 439) или травматических внутричерепных кровоизлияниях (421, 440, 441). В метаанализе шести небольших исследований влияния трансфузии тромбоцитов на выживаемость пациентов, которые до травмы принимали АТП, при условии развития внутричерепного кровоизлияния (спонтанного или травматического) не выявлено четкого позитивного эффекта (442). Аналогично этому в систематическом обзоре пяти ретроспективных регистровых исследований травматического внутричерепного кровоизлияния приведены данные о недостаточной научной обоснованности в поддержку повсеместного использования трансфузии тромбоцитов у пациентов, принимающих исходно АТП (443). Но временные интервалы применения тромбоцитов в ряде разработок не были оптимальными (434, 439), а в небольшом проспективном исследовании показано, что ранняя трансфузия тромбоцитов (в пределах 12 ч от момента возникновения клиники) улучшала активность тромбоцитов и сопровождалась меньшим конечным объемом кровоизлияния и большей независимостью от окружающих через три месяца (444). Иным объяснением тому, что трансфузия тромбоцитов не демонстрирует четкого позитивного эффекта, является то, что подавляющее воздействие АТП не нормализуется при недостаточной дозе или недавнем применением АТП, что могло бы инактивировать вводимые тромбоциты (444). Результаты многоцентрового РКИ трансфузии тромбоцитов у пациентов с внутричерепным кровоизлиянием, связанным с приемом АТП, ожидаются (445).
Полагаемая доза нормализации активности тромбоцитов у здоровых волонтеров, которым давали лишь аспирин или комбинацию аспирина и клопидогреля, составила 5 и 10–15 единиц тромбоконцентрата соответственно (446). Недавно было приведено сообщение об успешном периоперационном лечении пациентов, получающих аспирин и клопидогрель, нуждающихся в ургентной операции, на фоне двух единиц тромбоконцентрата, полученных методом афереза (447). Учитывая, что активный метаболит клопидогреля сохраняется после прекращения приема препарата, а период полужизни тромбоцитов короткий, может быть оправданной повторная трансфузия тромбоцитов (448).
Кроме переливания тромбоконцентрата, к современной возможной терапии, направленной на купирование приема АТП, относится десмопрессин и рекомбинантный активированный фактор свертывания VII (rFVIIa) (438). Клиническая приемлемость десмопрессина и rFVIIa для купирования эффекта АТП, принимаемых до травмы, у пациентов с травматическим внутричерепным кровоизлиянием не исследовалась. Хотя было показано, что десмопрессин улучшает функцию тромбоцитов у волонтеров, принимающих аспирин (449) и клопидогрель (450), в периоперационном периоде – у пациентов с умеренно выраженными наследственными дефектами тромбоцитов (451), применение десмопрессина для лечения приобретенных геморрагических диатезов не поддерживается достоверными клиническими научными фактами. Авторы одного более старого метаанализа полагают позитивный эффект десмопрессина у пациентов, принимающих аспирин (452); десмопрессин был рекомендован пациентам, использующих ингибиторы тромбоцитов, у которых развилось внутричерепное кровоизлияние (438, 453). Стандартной дозой является 0,3 мкг/кг, разведенной в 50 мл солевого раствора, ее вводят внутривенно на протяжении 30 мин (451). Недавно было показано, что для выявления пациентов, у которых может быть получен положительный эффект от терапии десмопрессином, помощь может принести анализатор функции тромбоцитов PFA-100 (454) или многоэлектродный агрегометр цельной крови (455). С целью ускорения восстановления нормальной функции тромбоцитов поддержано комбинированное применение тромбоконцентрата и последующего введения десмопрессина (456). Более того, rFVIIa купировал ингибиторные эффекты аспирина и клопидогреля у здоровых волонтеров (457). Интересно, что эффективная доза была меньше, чем та, которая использовалась у пациентов с гемофилией (458). Кроме этого, ТЭК в соответствии с наблюдениями частично улучшала функцию тромбоцитов у больных, которые применяют двойную антитромбоцитарную терапию, что выявлено многоэлектродным агрегометром (459). Показана возможность эффекта от назначения концентрата фибриногена пациентам с травмой, получающих АТП (460).
Десмопрессин
Рекомендация 30. Мы полагаем, что десмопрессин (0,3 мкг/кг) следует использовать у пациентов, которые принимают подавляющий функцию тромбоцитов препарат или с болезнью Виллебранда (градация 2С).
Мы полагаем, что у пациентов с травмой и кровотечением повсеместно десмопрессин использовать не следует (градация 2С).
Обоснование
Десмопрессин (1-деамино-8-D-аргинин вазопрессин) усиливает адгезию тромбоцитов и рост агрегата тромбоцитов на субэндотелии артерии человека и является препаратом первого выбора у пациентов с болезнью Виллебранда – заболеванием, которое имеет место приблизительно у 1 из 100 пациентов (461, 462). В двух метаанализах у больных, у которых не была диагностирована болезнь Виллебранда (463, 464), удалось показать или тенденцию к уменьшению периоперационной кровопотери (463), или небольшое значимое уменьшение потребности в трансфузии (-0,29 (-0,52–-0,06 единиц на пациента) (464). У больных с нарушением активности тромбоцитов, определяемой с помощью анализатора их функции (454) или многоэлектродным агрегометром цельной крови (455), можно получить позитивный эффект от назначения десмопрессина. Опасения относительно возможности тромбоэмболических осложнений (465) не были подтверждены в последнем метаанализе 2008 г. (464).
Десмопрессин никогда формально не исследовался при общей травме или ЧМТ (438). Тем не менее, десмопрессин рекомендован больным, которые принимают ингибиторы тромбоцитов, страдающих от внутричерепного кровоизлияния (438, 453), и пациентам с болезнью Виллебранда и травмой (466). Интересно то, что десмопрессин предотвращал развитие индуцированного гипотермией нарушения первичного гемостаза (467) и существенно увеличивал агрегацию тромбоцитов во время гипотермии и ацидоза (468).
Продолжение следует
По Spahn D.R., Bouillon B., Cerny V., Coats T.J., Duranteau J., Fernández-Mondéjar E., Filipescu D., Hunt B.J., Komadina R., Nardi G., Neugebauer E., Ozier Y., Riddez L., Schultz A., Vincent J.L., Rossaint R. Management of bleeding and coagulopathy following major trauma: an updated European guideline // Critical Care. – 2013, 17:R76.
Подготовлено: Проф. Беляев А.В.
