Лечение кровотечения и коагулопатии после обширной травмы: дополненное руководство Европы. Часть IX
Кальций
Рекомендация 25. Мы рекомендуем мониторинг и поддержание в пределах нормальных значений при массивной трансфузии концентрации ионизированного кальция (градация 1С).
Обоснование
В двух недавно выполненных обсервационных исследованиях показано, что низкая концентрация ионизированного кальция на момент госпитализации сопровождалась увеличением летальности, а также ростом потребности в массивной трансфузии (327, 328). Более того, гипокальциемия на протяжении первых 24 ч может быть лучшим предиктором летальности и потребности во множественной трансфузии, чем концентрация фибриногена, ацидоз и минимальное количество тромбоцитов (327). Регистрация концентрации ионизированного кальция на момент поступления может способствовать быстрому выявлению пациентов, нуждающихся в массивной трансфузии, позволяя раньше приготовить и применить соответствующие гемопрепараты. Но отсутствуют доступные данные, показывающие, что предотвращение уменьшения концентрации ионизированного кальция может снижать летальность у пациентов с критическим кровотечением, нуждающихся в массивной трансфузии.
Кальций во внеклеточной плазме присутствует или в свободной ионизированной форме (45%), или во взаимосвязи с белками и другими молекулами в биологически неактивном состоянии (55%). В норме концентрация ионизированного кальция колеблется от 1,1 до 1,3 ммоль/л. На нее оказывает влияние рН. Увеличение рН на 0,1 снижает концентрацию ионизированного кальция примерно на 0,05 ммоль/л (329). Наличие ионизированного кальция является необходимым элементом своевременного образования и стабилизации полимеризированного фибрина; снижение концентрации кальция в цитозоле приводит к депрессии всей функциональной активности тромбоцитов (330). Кроме того, сократимость сердца и сопротивление системного сосудистого сопротивления снижены при уменьшении уровня ионизированного кальция. Объединяя позитивные эффекты со стороны сердечно-сосудистой и системы гемостаза, следовательно, концентрацию ионизированного кальция необходимо поддерживать > 0,9 ммоль/л (330).
При гипокальциемии на ранних этапах после травмы выявляется существенная корреляция между количеством перелитой свежезамороженной плазмы, а также коллоидов, но не кристаллоидов. Гипокальциемия развивается во время массивной трансфузии в результате действия цитрата, использованного в качестве антикоагулянта в препаратах крови. Цитрат проявляет свою антикоагулянтную активность за счет связывания ионизированного кальция, гипокальциемия чаще всего встречается при трансфузии СЗП и тромбоцитов, поскольку данные препараты содержат цитрат в большой концентрации. Цитрат подвергается быстрому метаболизму в печени и гипокальциемия во время стандартной трансфузионной практики обычно транзиторна. Возможно, метаболизм цитрата существенно нарушается при состояниях гипоперфузии, гипотермии и у пациентов с недостаточностью печени (330).
Плазма
Рекомендация 26. Мы рекомендуем исходно применение плазмы (свежезамороженной плазмы (СЗП) или патоген-инактивированной плазмы) (градация 1В) или фибриногена (градация 1С) у пациентов с массивным кровотечением.
При дальнейшем применении плазмы мы полагаем оптимальным соотношением плазма:эритроцитарная масса является минимум 1:2 (градация 2С).
Мы рекомендуем избегать трансфузию плазмы пациентам без существенного кровотечения (градация 1В).
Обоснование
Ресусцитация по обеспечению контроля над повреждением преследует цель быстро оказать влияние на острую травматическую коагулопатию посредством раннего замещения факторов свертывания крови. Плазма (размороженная СЗП или патоген-инактивированная плазма / индустриально очищенная плазма) используется во всем мире как источник фибриногена и факторов свертывания. СЗП содержит примерно 70% от нормальной концентрации всех факторов свертывания; но в различных препаратах она колеблется (331). Ацидоз как последствие массивного кровотечения негативно сказывается на коагуляционном каскаде; низкий рН в значительной степени меняет активность фактора VII и в меньшей степени факторов II, VII, IX, X, XI (332). Значительное уменьшение фактора V, вероятно, отражает фибринолитическую активацию, поскольку фактор V очень чувствителен к расщепляющему действию фибринолиза (333). Коагулопатия, ассоциированная с травмой, на момент поступления в ургентное отделение имеет место у 25–30% и более пациентов с обширной травмой (6, 7).
Применение плазмы небезопасно и сопровождается увеличением частоты посттравматической недостаточности органов (334–336), острого респираторного дистресс синдрома (ОРДС) (334, 337), инфекций (334, 338). Частота осложнений растет по мере увеличения объема введенной плазмы (335, 336). Как и для всех препаратов, получаемых из крови человека, к рискам при использовании СЗП также относятся перегрузка кровотока, несовместимость по системе АВО, трансмиссия инфекционных заболеваний (включая прионовые) и умеренные аллергические реакции. Связанное с трансфузией острое повреждение легких (TRALI, от англ. transfusion-related acute lung injury) (339, 340) является тяжелым побочным эффектом, связанным с наличием антилейкоцитарных антител в трансфузируемой плазме. Трансмиссию инфекционных заболеваний можно минимизировать использованием патоген-инактивированной плазмы (плазма, очищенная в индустриальных условиях).
Хотя формальная связь между применением СЗП, контролем над кровотечением и улучшением исходов у пациентов с кровотечением отсутствует, ряд экспертов согласились, что терапия с использованием СЗП оказывает позитивный эффект у пациентов с массивным кровотечением или значительным кровотечением, осложненным коагулопатией. Основываясь на сообщениях войны в Ираке, в мае 2005 г. международная конференция экспертов по массивной трансфузии в институте хирургических исследований армии США внедрила новую концепцию ресусцитации пациентов с массивным кровотечением и рекомендовала немедленное применение компонентов системы гемостаза в соотношении 1:1:1 для эритроцитарной массы, плазмы и тромбоцитов (341–343). На протяжении последующих нескольких лет ретроспективные данные как из практики боевых действий, так и гражданских событий, предположили улучшение исходов у пациентов с массивным кровотечением после утверждения протокола массивной трансфузии, включая раннее применение терапии с включением плазмы в больших объемах (344). В то же время авторы 19 исследований (135, 313, 316, 319, 345–359), шести систематических обзоров (360–365) и одного метаанализа (366) обратились к вопросу влияния отношения СЗП:ЭМ. Но в данных исследованиях имеют место существенные ограничения: ни одно из них не является РКИ, все (за исключением трех (319, 348, 359)) являются ретроспективными и большинство характеризуются множеством вероятных искажающих факторов, которые могут вызывать значительное смещение результатов. Большинство авторов использовали массивную трансфузию (10 доз ЭМ на протяжении 24 ч) как критерий включения, но Davenport и соавт. (359) сконцентрировались на значительной кровопотере (> 4 единиц ЭМ), Borgman и соавт. (359) применили показатель TASH для выявления пациентов, у которых возникнет потребность в большом соотношении СЗП:ЭМ, тогда как другие авторы использовали разные временные интервалы более 24 ч. Таким образом, имеет место значительная гетерогенность среди различных исследований. Более того, СЗП нуждается в разморозке до применения; поэтому зачастую она сразу не готова для использования. Поскольку 50% пациентов, умирающих вследствие кровотечения, погибают на протяжении первых 6 ч, многие из них, возможно, не выживают в течение достаточно продолжительного интервала времени для введения гемопрепаратов в запланированных соотношениях, вызывая возможную смещенную оценку относительно временного интервала и выживаемости, которая может способствовать смешанным результатам (277, 352, 356, 356). Для того, чтобы избежать данное искажение, некоторые исследователи исключили умерших в течение нескольких часов от момента госпитализации, но это может вызывать иную (но значимую) смещенную оценку, поскольку у исключенных возможен позитивный эффект от более высокого соотношения плазма:ЭМ (367, 368). По всем этим причинам качество научных данных очень низкое. В целом, исходы были более благоприятными у пациентов, получивших плазма:ЭМ в более высоком соотношении; однако оптимальное соотношение, необходимое для достижения улучшения частоты выживаемости, не определено. В одном метаанализе (366) показано существенное уменьшение риска летального исхода (ОР 0,38, CI 0,24–0,60) у пациентов с травмой, которым выполняют массивную трансфузию, при соотношении плазма:ЭМ в пределах 1:2,5–1:1, но авторы отмечают очень низкий уровень поддерживающих фактов. Авторы большинства систематических обзоров приходят к таким же выводам, предполагая улучшение показателей летальности при большем объеме плазмы (460–363), одновременно подчеркивая, что оптимальное и четкое соотношение СЗП:ЭМ до сих пор не выявлено (365) и данных в поддержку фиксированного соотношения 1:1 недостаточно (362). Lier и соавт. (363) стали единственной группой авторов, которые не смогли доказать потребность целевого соотношения СЗП:ЭМ 1:2–1:1. В противоположность этому, в обзоре Kozek и соавт. (364) приходят к выводу, что существуют неубедительные и противоречивые данные относительно эффективности СЗП, считая, что фибриноген, возможно, предполагает альтернативные преимущества, хотя до формирования какого-либо вывода необходимы высокого качества проспективные исследования.
Интересно, что в недавнем проспективном когортном исследовании Davenport и соавт. (359) проанализировали параметры свертывания крови до и после трансфузии каждых четырех единиц ЭМ с различными дозами плазмы с помощью ротационной тромбоэластометрии. Авторы наблюдали максимальный гемостатический эффект при отношении плазма:ЭМ в пределах 1:2 и 3:4. Увеличение отношения не принесло какого-либо дополнительного улучшения, а у ряда пациентов функция гемостаза ухудшалась. Эти данные совпадают с результатами моделей массивной трансфузии, генерированной компьютером (277).
Фибриноген и криопреципитат
Рекомендация 27. Мы рекомендуем лечение с использованием концентрата фибриногена или криопреципитата при продолжении оказания помощи пациенту, если значимое кровотечение сопровождается симптомами функционального дефицита фибриногена при использовании для контроля тромбоэластометрии или данными о концентрации фибриногена в плазме менее 1,5–2,0 г/л (градация 1С).
Мы полагаем исходно применять у взрослого с массой тела 70 кг концентрат фибриногена в дозе 3–4 г или 50 мг/кг криопреципитата, что примерно эквивалентно 15–20 отдельным дозам донора. Повторное введение можно осуществлять под контролем вискоэластического мониторинга и лабораторного контроля концентрации фибриногена (градация 2С).
Обоснование
Фибриноген является конечным компонентом коагуляционного каскада, лигандом для тромбоцитарной агрегации и, таким образом, ключевым фактором эффективного свертывания и функциональной активности тромбоцитов (233, 369). Гипофибриногенемия – обычный компонент комплексных коагулопатий, связанных с массивным кровотечением. У пациентов с бытовой травмой и коагулопатией концентрация фибриногена составляла 0,9 г/л (интерквартильно отношение 0,5–1,5 г/л) в сочетании с максимальной плотностью сгустка 6 мм (интерквантильное отношение 0–9 мм) при использовании тромбоэластометрии, тогда как максимальная плотность сгустка £ 7 мм выявлена только у 2,5% здоровых волонтеров (14). У пациентов с травмой максимальная плотность сгустка 7 мм сопровождалась концентрацией фибриногена примерно 2 г/л (14). При массивном восполнении кровопотери фибриноген является первым фактором свертывания, который снижается критически (370). Во время послеродового кровотечения концентрация фибриногена в плазме выявляется как единственный параметр системы гемостаза, непосредственно связанный с прогрессированием до кровотечения тяжелой степени, при этом уровень фибриногена < 2 г/л характеризуется позитивным прогнозирующим значением 100% (371).
Авторы раннего обсервационного исследования полагали, что восполнение фибриногена может улучшать выживаемость при боевой травме (372). Последующие ретроспективные обзоры опыта отдельных центров, в которых оказывается помощь при массивной кровопотере у пациентов с травмой, показали, что использование концентрата фибриногена с иными препаратами крови под контролем тромбоэластометрии вело к уменьшению летальности при сопоставлении с ожидаемой летальностью (317), сокращению применения препаратов аллогенной крови (314) и увеличению выживаемости в течение 30 сут (355). Но, как это выявлено в недавно выполненных систематических обзорах, отсутствуют адекватной силы проспективные клинические исследования, демонстрирующие анализ соотношения риска и положительных последствий при использовании дополнительных источников фибриногена в ходе терапии пациентов с травмой и кровотечением.
Использование вискоэластических методов с целью определения показаний для применения фибриногена может быть предпочтительнее, чем регистрация его концентрации в лаборатории. Остается ряд методологических дискуссионных аспектов применения различных лабораторных методов определения концентрации фибриногена (374, 375). При наличии искусственных коллоидных препаратов, таких как ГЭК, даже наиболее часто рекомендуемый метод (Клаусса) (374) в значительной степени ложно завышает истинную концентрацию фибриногена (375).
Аспект, сопровождается ли коррекция фибриногена использованием концентрата фактора, криопреципитата или СЗП увеличением риска развивающегося на этапе лечения в стационаре венозных тромбоэмболических осложнений, никогда не исследовался. Но концентрация фибриногена ожидаемо увеличивается до уровня примерно 7 г/л после обширной операции и травмы (376, 377), даже без интраоперационного применения фибриногена; влияние интраоперационного применения фибриногена на его концентрацию после операции неизвестно. Интересно, что использование концентрата фибриногена во время операции у пациентов, которым выполняется цистэктомия и вмешательство на сердце, вело к более высокому уровню сразу после операции, но уже через 24 ч после операции концентрация фибриногена была одинаковой у пациентов с и без интраоперационного введения фибриногена (378, 379). Срочно необходимо хорошо спланированное проспективное рандомизированное двойное слепое исследование эффектов дополнительного назначения фибриногена.
Основания для применения фибриногена должно быть прочитано совместно с таковыми для плазмы (R26).
Продолжение следует
По Spahn D.R., Bouillon B., Cerny V., Coats T.J., Duranteau J., Fernández-Mondéjar E., Filipescu D., Hunt B.J., Komadina R., Nardi G., Neugebauer E., Ozier Y., Riddez L., Schultz A., Vincent J.L., Rossaint R. Management of bleeding and coagulopathy following major trauma: an updated European guideline // Critical Care. – 2013, 17:R76.
Подготовлено: Проф. Беляев А.В.
