Терапия атритромбоцитарными препаратами у пациентов с коронарными стентами, которым выполняются некардиохирургические операции. Протокол ассоциации кардиологов Австралии и Новой Зеландии. Часть III
Ведение пациента с высоким риском тромбоза стента и высоким риском осложнений, связанных с кровотечением, при выполнении не-кардиохирургических операций
Пациентов с высоким риском тромбоза стента в периоперативном периоде следует оперировать там, где круглосуточно на протяжении всей недели есть доступ к службе, занимающейся чрескожными вмешательствами на коронарных сосудах, для гарантии оптимальной терапии острой окклюзии коронарных сосудов в случае их возникновения. Им следует обеспечить мониторинг в периоперативном периоде. У пациентов с высоким риском тромбоза стента, которым отменяется клопидогрель в периоперативном периоде, следует рассмотреть вопрос о назначении в периоперативном периоде бриджинг-терапии с короткодействующими препаратами, хотя эта концепция не доказана (см. ниже).
Клопидогрель +/- аспирин следует прекратить за 5 сут до операции, альтернативную терапию короткодействующими препаратами следует назначить за 3 сут до операции. Время прекращения бриджинг-терапии будет зависеть от периода полужизни препарата. Клопидогрель следует рекомендовать в первые сутки после операции, если только препятствием этому не становится сохраняющийся риск кровотечения. Данные (ограниченные), поддерживающие конкретные методы бриджинг-терапии, обсуждаются ниже.
Гепарины
Существует два проспективных исследования, анализирующих использование НФГ / НМГ у пациентов с стентами коронарных сосудов в периоперативных условиях. Vicenzi и соавт. (32) сообщили о 103 пациентах со стентами коронарных сосудов, которым в течение года после их установки выполняли не-кардиохирургические операции. Антитромбоцитарную терапию или продолжали, или прекращали на срок менее трех суток до операции; всем пациентам назначали гепарин или эноксапарин в терапевтических дозах. В 21,5% случаев в периоперативном периоде развился инфаркт миокарда, в 14% выполнили ургентное чрескожное вмешательством на коронарных сосудах, суммарная смертность составила 4,9%, все случаи были связаны с патологией сердца. Геморрагические осложнения были выявлены у 7% пациентов. Тогда, когда операция выполнялась в сроки до 35 сут после стентирования, имело место увеличение осложнений в 2,1 раза в сравнении с пациентами, которым операции выполняли через 90 сут и более после стентирования. Эти данные подтвердили ранее проведенное исследование металлических стентов (МС) (8). К недостаткам этого анализа относятся невозможность разграничить пациентов с препарат-элютирующими стентами (ПЭС) и МС, неясности деталей о времени и продолжительности антикоагулянтной терапии.
Godet и соавт. (33) привели проспективные данные о 96 пациентах с ПЭС, которым выполняли не-кардиохирургические операции. В среднем интервал между стентированием и операцией составил 14 мес. Клопидогрель прекращали у 35 из 72 пациентов, аспирин – у 23 из 90. НМГ назначали 25 пациентам (85–100 ед антиХа/кг дважды в день 9 пациентам и один раз в день – 16 больным). Всем больным в послеоперационном периоде назначали НМГ до возобновления клопидогреля. Тромбоз стента развился в двух случаях, у обеих больных прекращали двойную антитромбоцитарную терапию (ДАТП), у 12% пациентов увеличивалась концентрация тропонина. В одном случае тромбоз стента развился у пациента с МС после отмены ДАТП, несмотря на назначение НМГ 40 мг дважды в сутки в течение 8 сут. Другой тромбоз стента развился у пациента с ПЭС через 32 мес после постановки стента на фоне отмены ДАТП без профилактики (информация получена в ходе частной беседы, Godet).
Хотя антикоагулянтная терапия может оказывать позитивное влияние на протромботическое состояние, формирующееся во время операции, тромбоз стента является в основном феноменом, связанным с тромбоцитами. Это наиболее вероятное объяснение, почему использование одной лишь антикоагулянтной терапии не обеспечивает полноценной защиты от тромбоза стента в исследованиях, приведенных в литературе к настоящему времени.
Ингибиторы GP IIb/IIIa
Антагонизм по отношению к тромбоцитарным рецепторам GPIIb/IIIa подавляет связь тромбоцита с фибриногеном, блокируя основной путь агрегации тромбоцитов. Поскольку считается, что тромбоциты играют центральную роль в тромбозе стента, использование ингибиторов, вероятно, звучит как теоретически более оправданный шаг в сопоставлении с назначением антикоагулянтной терапии гепаринами.
В литературе существует ограниченное количество наблюдений по использованию ингибиторов GPIIb/IIIa для профилактики тромбоза стента в периоперативном периоде. В одном сообщении описывается пациент, нуждавшийся в ангиопластике и инфузии эптифибатида для терапии подострого тромбоза ранее установленного МС. У пациента затем развилась рвота кровью и потребовалась обширная операция на верхнем отделе желудочно-кишечного тракта по поводу синдрома Маллори_Вейса. Инфузию эптифибатида продолжили после операции до момента рецидива рвоты кровью, что потребовало прекращения применения препарата, на 8 сут после операции и в пределах 4 ч у пациента развился рецидив тромбоза стента (34).
Группа в Джилонге (Виктория) привела описание применения протокола использования гепарин/тирофибана (35) и в настоящее время накопила данные о 15 пациентах без тромботических осложнений и массивных кровотечений (данные получены в ходе персонального общения, Myles Conroy). Обоснованием для включения нефракционированного гепарина являются данные исследования PRISM-PLUS (36) острого коронарного синдрома. В этом исследовании одно из ответвлений пришлось преждевременно остановить, поскольку использование тирофибана без гепарина сопровождалось увеличением летальности на 7 сут. Среди выполняемых операций – атропластика тазобедренного сустава, артроскопическая операция на плече, трансуретральная резекция предстательной железы и опухолей мочевого пузыря, грыжепластика, резекция полипа при колоноскопии. Детали бриджинг терапии следующие: клопидогрель прекращают применять за 5 сут до операции; тирофибан и гепарин начинают применять за 3 сут до операции и прекращают за 8 ч до начала операции; клопидогрель 300 мг назначают утром первых сут после операции.
В настоящее время выполняется проспективное обсервационное исследование в медицинском центре в Синае, в котором анализируется использование бриджинг терапии тирофибаном до не-кардиохирургических операций (37).
Формирующиеся и будущие методы терапии
Бивалирудин
Данный непосредственный антитромбиновый препарат нуждается во внутривенной инфузии, но его применение сопровождается уменьшением риска кровотечения по сравнении с тирофибаном и гепарином (38). Антагонисты к нему отсутствуют, в то же время период полужизни составляет всего 25 мин с полным восстановлением активности тромбина в пределах 1–2 час. Подобно гепарину и низкомолекулярным гепаринам препарат не обладает непосредственным антитромбоцитарным эффектом, что теоретически ограничивает эффективность лекарственного соединения в таких случаях. Существует только лишь одно сообщение об использовании непосредственного ингибитора тромбина после постановки ПЭС для терапии инфаркта миокарда без кровотечения и дополнительных кардиальных осложнений.
Короткодействующие антагонисты P2Y12
Блокаторы АДФ рецепторов обладают механизмом действия, сходным с таковым у клопидогреля. В настоящее время продолжается 3 фаза исследования применения блокатора АДФ рецепторов (39). Внутривенно вводимый обратимый ингибитор АДФ кангрелор исследуется при кратковременной бриджинг терапии у 200 пациентов, которым выполняются не-кардиохирургические операции (40). Перорально назначаемый короткодействующий обратимый антитромбоцитарный препарат тикагрелор (AZD6140) имеет преимущество, поскольку может использоваться в домашних условиях. Но в предоперационном периоде также необходим перерыв применения препарата – в фазу I исследования показано, что 57% подавления агрегации тромбоцитов сохраняется в течение 24 ч (41), что предполагает возможность периода больше 24 ч от момента прекращения терапии при высоком риске кровотечения.
Резюме и рекомендации
Назначение гепарина или НМГ в периоперативном периоде с антикоагулянтной целью обеспечивает неполную защиту от осложнений, связанных с нахождением стентов. Терапия тирофибаном/гепарином или эптифибатидом/гепарином обладает теоретическим преимуществами в обеспечении антитромбоцитарного эффекта и позволяют использовать существующие протоколы, известные отделениям интервенционной кардиологии. Но современные данные недостаточны для формирования обоснованных рекомендаций по использованию такой стратегии у пациентов с высоким риском тромбоза стента, которым выполняются не-кардиохирургические операции.
Пациентов с высоким риском тромбоза стента в периоперативном периоде следует оперировать там, где круглосуточно на протяжении всей недели есть доступ к службе, занимающейся чрескожными вмешательствами на коронарных ссудах. Пациентам следует обеспечить мониторинг в периоперативном периоде (уровень доказательности IV, рекомендация по системе GRADE В).
У пациентов с более высоким риском тромбоза стентов по возможности следует продолжать антитромбоцитарную терапию (уровень доказательности III-3, рекомендация по системе GRADE В).
При необходимости прекращения клопидогреля +/- аспирина у пациентов, получающих ДАТП, можно рассмотреть вопрос о применении бриджинг-стратегии (уровень доказательности IV, рекомендация по системе GRADE В).
Из существующих в настоящее время бриджинг стратегий гепарин/тирофибан и гепарин/эптифибитид обладают теоретическими преимуществами перед изолированным назначением гепарина/НМГ, хотя данные в поддержку данных тезисов ограничены (уровень доказательности IV, рекомендация по системе GRADE В).
Cardiac Society of Australia and New Zealand. Guidelines for the management of antiplatelet therapy in patients with coronary stents undergoing non-cardiac surgery // Heart Lung. Circ. – 2010. – V. 19. – P. 2–10.
Проф. Беляев А.В.
