Святой Грааль или вероятность неэффективности?
Это название редакторской статьи Канадских исследователей Pavenski K. и соавт. в сентябрьском номере Intensive Care Med (1), в котором опубликованы результаты экспериментального анализа специалистов Германии Simon F. и соавт. (2), изучающих самый многообещающий в настоящее время нейропротектор - эритропоэтин. Авторы в экспериментальном исследовании выявили, что рекомбинантный эритропоэтин человека (rhEPO) и новая молекула рекомбинантного эритропоэтина человека (cEPO-FC, от англ. carbamylated erythropoietin FC-fusion protein) предотвращают повреждение нервной ткани при ее ишемии (с некоторыми различиями между препаратами), т. е. обладает нейропротективным эффектом.
Simon F. и соавт. проанализировали защитное влияние rhEPO и cEPO-FC в сопоставлении с плацебо на ткань спинного мозга экспериментальных свиней при ишемии, вызываемой окклюзией аорты в течение 30 мин и последующей реперфузией. Препараты вводились за 30 мин до пережатия аорты и в течение 4 ч периода реперфузии. Выбор модели эксперимента обусловлен тем, что она имитирует реальную ситуацию, имеющую место у человека во время оперативных вмешательств с пережатием аорты. В таких случаях основными негативными последствиями являются ишемия спинного мозга и почек с соответствующими клиническими проявлениями. Основные результаты: 1. Оба препарата предотвращали нарушение функции спинного мозга и уменьшали степень гистологических отклонений, 2. cEPO-FC восстанавливал моторную функцию в большей степени, чем rhEPO, 3. Позитивный эффект препаратов был связан с влиянием на перекисное окисление липидов (доказано исследованием 8-изопростана) без влияния на медиаторы воспаления (интерлейкин-6, фактор некроза опухоли).
Значение данного исследования и обоснование внимания к нему высокорейтингового журнала, посвященного вопросам интенсивной терапии и реанимации, следующее. Эритропоэтин (ЭПО) в организме связывается с трансмембранным гомодимерным рецептором, который представлен не только в тканях кроветворения, но и в ЦНС, эндотелии, кардиомиоцитах, почках, печени. При этом активизируются ряд внутриклеточных процессов, следствием которых в том числе является защита нервной ткани от поражения (собственно нейропротекция, нейрогенез, противовоспалительное действие, ангиогенез, уменьшение интенсивности окислительного стресса). ЭПО выделяется астроцитами и Шваманновскими клетками. Это создает основу для использования экзогенно вводимого ЭПО (проникает через гематоэнцефалический барьер) с профилактической и лечебной целью.
Результаты экспериментальных исследований ЭПО противоречивы (4–6). Что касается клинических исследований, в многоцентровом исследовании инсультов в Германии не удалось зафиксировать позитивный эффект rhEPO. Летальность у пациентов, получавших rhEPО, особенно на фоне тромболизиса, была больше. Не удалось зафиксировать позитивный эффект от rhEPО и у больных патологией сердца (7). При этом препарат не только не оказал влияния на зону инфаркта, но и увеличивал частоту осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.
Но ЭПО оказывает эффект вне зависимости от влияния на величину гематокрита, а большие дозы могут увеличивать частоту тромбозов. Это создает основу для синтеза препаратов, которые в меньшей степени связываются с рецепторами тканей эритропоэза, но в большей степени – иными органами и тканями, в том числе нервной системой. В этом значимость и интерес к исследованию Simon S. и соавт. Обоснованность разработки этого направления покажет будущее.
1. Pavenski K., Hare G.M.T., Mazer C.D. Erythropeietic neuroprotection: Holy Grail or potential to fail? // Intensive Care Med. – 2011. – V. 37. – P. 1403–1405.
2. Simon F., Scheurle A., Gröger M. et al. Comparison of carbamylated erythropeietin-FC fusion protein and recombinant human erythropeietin during porcine aortic balloon occlusion-induced spinal cord ischemia reperfusion injury // Intensive Care Med. – 2011. – V. 37. – P. 1525–1533.
3. Swift S., Ellison A.R., Kassner P. et al. Absence of functional EpoR expression in human tumor cell lines // Blood. – 2010. – V. 115. – P. 4254–4263.
4. Sinclair A.M., Paweletz K., Liu L. et al. Functional erythropoietin receptor is undetectebla in endothelial, cardiac, neuronal, and renal cells // Blood. – 2010. – V. 115. – P. 4264–4272.
5. Brines M., Cerami A. Emerging biological roles for erythropoietin in the nervous system // Nat. Rev. Neurosci. – 2005. – V. 6. – P. 484–494.
6. Ehrenreich H., Weissenborn K., Prange H. et al. Recombinant human erythropoietin in the treatment of acute ischemic stroke // Stroke. – 2009. – V. 40. – P. e647–e656.
7. Najjar S.S., Rao S.V., Melloni C. et al. Intravenous erythropoietin in patints with ST-segment elevation myocardial ufarction: REVEAL: a randomized controlled trial // JAMA. – 2011. – V. 305. – P. 1863–1872.
Проф. Беляев А.В.
