Гидроксиэтилкрахмалы так называемого третьего поколения оказывают влияние на гемостаз, не имеют преимуществ с этой точки зрения перед гидроксиэтилкрахмалами второго поколения, "сбалансированность" растворителя ничего не дает: результаты систематического обзора
Гидроксиэтилкрахмалы (ГЭК) с формулой 130/0,4 оказывают негативное влияние на систему свертывания крови, с точки зрения влияния на гемостаз не имеют преимуществ перед ГЭК с формулой 200/0,5, нет оснований считать, что ГЭК 130/0,4 в сбалансированном растворе влияет на гемостаз меньше, чем препарат в несбалансированном солевом растворе. Эти данные приведены Hartog C.S. и соавт. в систематическом обзоре, опубликованном в ноябрьском номере Intensive Care Medicine (1).
Авторы преследовали цель определить влияние ГЭК 130/0,4 на систему свертывания крови по данным контролируемых исследований in vitro и in vivo с использованием тромбоэластографии (ее аппаратными вариантами – тромбоэластографией [TEG], Соноклот [Sonoclot], тромбоэластометрией [ROTEM]). Кроме этого, авторы также преследовали цель оценить контролируемые исследования, в которых ГЭК 130/0,4 и ГЭК 200/0,5 одновременно сравнивались с кристаллоидными растворами или альбумином во влиянии на гемостаз.
Считали, что гипокоагуляция имеет место, если:
1. Существенно удлинялось время свертывания крови (время до начала формирования сгустка крови) в сравнении с контролем: удлинение активированного времени свертывания (Sonoclot), удлинение время реакции R (TEG), удлинение времени свертывания CT (ROTEM),
2. Существенно нарушалось образование сгустка (кинетика образования сгустка до максимальной плотности сгустка): уменьшение скорости образования сгустка CR, нарушение функции тромбоцитов PF, удлинение времени до пика TTM, уменьшение максимального сигнала свертывания MCS (Sonoclot); удлинение времени свертывания К, уменьшение максимальной амплитуды МА, уменьшение угла кинетики образования сгустка a (TEG); удлинение времени образования сгустка CFT, уменьшение максимальной плотности сгустка MCF, уменьшение угла образования сгустка a (ROTEM).
Под гиперкоагуляцией понимали значимое укорочение времени образования сгустка и/или увеличение плотности сгустка в сравнении с контролем.
Для определения влияния дозы препарата на гемостаз авторы ввели определение, что степень дилюции <40% по данным исследования in vitro и доза препарата <28 мл/кг in vivo соответствуют "малым" дозам ГЭК, тогда как ≥40% и ≥28 мл/кг – "большим" дозам. Для пациента с массой тела 70 кг 28 мл/кг массы тела примерно соответствует 2 л раствора. Рекомендуемая максимальная суточная доза ГЭК 130/0,4 составляет 50 мл/кг или при массе тела 70 кг – 3,5 л.
В конечном итоге в анализ были включены данные 24 исследований. Суммарно в исходных исследованиях регистрировались 290 параметров гемостаза при различных степенях гемодилюции и в различные интервалы времени. 65% параметров при использовании ГЭК отличались от нормы и свидетельствовали о формировании гипокоагуляции. При этом гипокоагуляция развивалась при использовании малых доз ГЭК: степень дилюции <40% in vitro и доза <28 мл/кг in vivo. В семи исследованиях in vitro ГЭК 130/0,4 сравнивался с ГЭК 200/0,5 и кристаллоидными растворами или раствором альбумина. При этом не выявлено различий или выявлены минимальные различия между двумя препаратами ГЭК. ГЭК 130/0,4 в солевом и сбалансированном растворе оказывал одинаковое влияние на гемостаз.
Сопоставимость с ранее выполненными исследованиями. Полученные авторами данные не совпадают с ранее опубликованным метаанализом Kozek-Langenecker S.A. и соавт., 2008 (2), который к настоящему времени уже стал классическим. Авторы преследовали цель оценить влияние на гемостаз ГЭК 130/0,4 6% и ГЭК 200/0,5 6% (оба препарата из кукурузного крахмала) в течение 24 ч при обширных оперативных вмешательствах. Было отобрано 7 проспективных рандомизированных клинических исследований, в которых были представлены данные 449 больных (228 получали ГЭК 130/0,4, 221 – ГЭК 200/0,5). Применение ГЭК 130/0,4 сопровождалось уменьшением объема интраоперационной кровопотери на 404 мл (Р=0,006), потери по дренажам – на 272 мл (Р=0,009), потери эритроцитов – на 149 мл (Р=0,003), потребности в гемотрансфузии – на 137 мл (Р=0,004). В раннем послеоперационном периоде ГЭК оказывал меньше влияния на показатели коагулограммы, особенно активированное частичное тромбопластиновое время и фактор Виллебранда (антиген и кофактор ристоцетина).
Таким образом, систематический обзор Hartog C.S. и соавт. по данным исследований in vitro и in vivo зафиксировали гипокоагуляционный эффект ГЭК 130/0,4 на гемостаз. В целом, возможность этого не отрицается и метаанализом Kozek-Langenecker S.A. и соавт. Но в соответствии с данными Hartog C.S. и соавт. такой эффект может развиваться при использовании относительно небольших доз ГЭК и принципиальных отличий во влиянии на гемостаз между ГЭК так называемого третьего и второго поколений не выявлено. При этом метаанализ Kozek-Langenecker S.A. и соавт. базировался лишь на данных in vivo. В этот метаанализ также входило исследование Boldt J., 2000 (правда, по объему небольшое – по 10 больных в каждой из групп применения ГЭК).
Однозначные выводы из приведенных данных сделать весьма сложно. Препараты ГЭК оказывают влияние на систему свертывания крови. Это необходимо учесть при выборе инфузионной терапии в различных клинических ситуациях. Но это же может быть и позитивом: например, применение ГЭК в периоперативном периоде, который сопровождается синдромом системного воспалительного ответа и увеличивает вероятность и степень гиперкоагуляции. Что касается выбора конкретного препарата, фармакокинетические и фармакодинамические эффекты разных ГЭК различны, они определяются формулой конкретного препарата, и не только и не столько молекулярной массой, сколько степенью замещения и коэффициент С2/С6. При выборе конкретного ГЭК необходимо учитывать формулу препарата, его стоимость, вероятность повышенной кровоточивости, наличие и степень нарушения функции почек.
1. Hartog C.S., Reuter D., Loeshe W. et al. Influence of hydroxyethyl starch (HES) 130/0.4 on hemostasis as measured by viscoelastic device analysis: a systematic review // Intensive Care Med. – 2011. – V. 37. – P. 1725–1737.
2. Kozek-Langenecker S.A., Jungheinrich C., Sauermann W. et al. The effects of hydroxyethyl starch 130/0.4 (6%) on blood loss and use of blood products in major surgery: a pooled analysis of randomized clinical trials // Anesth. Analg. – 2008. – V. 107. – P. 382–390.
Проф. Беляев А.В.
