Применение транэксамовой кислоты таки действительно может вызывать судороги
Применение транэксамовой кислоты в кардиохирургии является фактором риска возникновения судорог в послеоперационном периоде. Это показано Manji R.A. и соавт. в обширном ретроспективном исследовании, опубликованном в журнале анестезиологии Канады (1) в сопровождении редакторской статьи (2).
Авторы исходили из ранее опубликованных разрозненных данных с невысоким уровнем дизайна, в соответствии с которыми применение транэксамовой кислоты может сопровождаться судорогами. Это стало основанием для ретроспективного когортного анализа факторов риска возникновения судорог после кардиохирургическим вмешательств, во время которых антифибринолитические препараты используются для уменьшения объема кровопотери. Для этого была проанализирована база данных оперированных больных на протяжении 2003–2009 г. с использованием многопараметрического логистического регрессионного анализа, направленного на выявление факторов риска судорог. Судороги были зафиксированы у 56 из 5958 пациентов (0,94%). Применение транэксамовой кислоты сопровождалось увеличением риска судорог (отношение шансов 0,74, 95% доверительный интервал 2,8–19,3, Р < 0,001). Многопараметрический логистический регрессионный анализ выявил следующие факторы возникновения судорог: применение транэксамовой кислоты; оценка по шкале APACHE II >20; остановка сердца в предоперационном периоде; неврологические расстройства до операции; открытые операции на полостях сердца; продолжительность искусственного кровообращения > 150 мин; кардиохирургическое вмешательство в анамнезе. Судороги возникали в среднем через 5,3 ч (2,4–15,1 ч) после окончания операции. При возникновении судорог увеличивались частота делирия и/или инсульта (19,6% в сопоставлении 3,2% в контрольной группе, Р < 0,001), продолжительность госпитализации в отделении интенсивной терапии и реанимации (4,7 сут в сопоставлении 1,0 сут в контрольной группе, Р < 0,001), летальность в отделении реанимации и интенсивной терапии (9,7% в сопоставлении 1,4% в контрольной группе, Р=0,001).
Подтверждает полученный результат анализ частоты возникновения судорог в зависимости от дозы транэксамовой кислоты. Исходно транэксамовая кислота использовалась в дозе 1–2 г. С момента публикации результатов хорошо известного исследования BART (ставшего основанием для отзыва апротинина [контрикала] с рынка США), в порядок применения транэксамовой кислоты была внесена коррекция (30 мг/кг с последующей инфузией 16 мл/кг/час на протяжении искусственного кровообращения). При исходном порядке использования транэксамовой кислоты в промежутке 2003–2006 гг. частота возникновения судорог составила 0–0,3%. Вслед за внесением корректив в интервале 2007–2009 гг. – 1,2–1,8%. После предварительно проведенного анализа связи дозы транэксамовой кислоты с возникновением судорог выявлено, что у пациентов с судорогами доза препарата составила 80,9 +/- 24,2 мг/кг, тогда как у пациентов без судорог – 63,9 +/- 24,1 мг/кг (Р < 0,001). Это стало основанием для изменения порядка применения препарата: с учетом ранее проведенных исследований доза транэксамовой кислоты была снижена до 45 мг/кг. И это же сопровождалось уменьшением частоты судорог с 1,8% до 0,8%.
Транэксамовая кислота проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Возникновение судорог после применения транэксамовой кислоты в настоящее время объясняется двумя гипотезами. 1. Препарат, проникая через ГЭБ, вызывает вазоспазм и/или тромбоз с ограничением мозгового кровотока. 2. Лекарственное вещество связывается с рецепторами гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) типа А, уменьшает их активность, что сопровождается увеличением вероятности возникновения судорог. Но концентрация транэксамовой кислоты в спинномозговой жидкости в клинике меньше тех, которые, вероятно, требуются для блокады ГАМК рецепторов (2).
Несмотря на несовершенство, приведенное исследование поднимает актуальные вопросы, на которые в том числе обращает внимание Lecker I. и соавт. в редакторской статье (2).
1. Безопасность антифибринолитических препаратов. В клинической практике доступно три из них: апротинин (в Украине в большей степени известен как контрикал), аминокапроновая кислота, транэксамовая кислота. После исследования BART и ряда предшествующих ему серьезных публикаций применение апротинина было максимально сокращено. Но и в то же время различные согласительные документы разошлись относительно рекомендаций даже по использованию этого препарата. Рекомендация Ассоциации торакальных хирургов и Ассоциации кардиососудистых анестезиологов США (Society Thoracic Surgeons, Society of Cardiovascular Anesthesiologists): применение апротинина не показано для повсеместного использования в силу того, что риск осложнений превышает риск позитивных последствий (класс III рекомендаций, уровень доказательности А) (4). В то же время федеральный департамент здравоохранения Канады приходит к заключению, что позитивные последствия трасилола (апротинина) перевешивают риски при использовании препарата в соответствии с рекомендациями Канады (5). Хотя в этом же году аналитики Кохрейновской группы приходят к заключению, что апротинин более эффективен, чем лизиновые аналоги в уменьшении кровопотери, но последние более безопасны (6). Авторы редакторской статьи очень мягко комментируют этот аспект: "Недавно принятое решение департамента здравоохранения Канады, позволяющее возобновить продажу апротинина на рынке Канады, поднимает массу вопросов, связанных с эффективностью, безопасностью, оптимальной дозой и экономической эффективностью антифибринолитических препаратов. Протоколы терапии не должны основываться на недостаточной доказательной базе, эпизодических исследованиях, маркетинговых, лоббирующих или личностных факторах, ведущих к смещенной оценке" (2).
2. Безопасные и эффективные дозы антифибринолитических препаратов вообще и транэксамовой кислоты – в частности. В настоящее время транэксамовая кислота применяется в соответствии с результатами исследования BART: концентрация препарата должна достигать в крови 800 мкмМ, а этого можно достичь применением нагрузочной дозы 30 мг/кг с добавлением 2 мг/кг в аппарат искусственного кровообращения и инфузией на протяжении операции 16 мг/кг/час. Но для подавления активаторов фибринолиза приемлемая концентрация транэксамовой кислоты в крови составляет 127 мкмМ (7) (т. е. доза препарата в исследовании BART, возможно, превышала необходимую практически в 6 раз). И это же еще раз обращает внимание на вопрос о безопасной дозе транэксамовой кислоты в общей практике. В отношении последнего в качестве научно обоснованного ориентира можно принять Европейские рекомендации по оказанию помощи больным с травмой: доза транэксамовой кислота должна составлять 10–15 мг/кг с последующей инфузией 15 мг/кг/час (8). При этом безусловно необходимо учитывать и рекомендации фирм-производителей.
1. Manji R.A., Root H.P., Leake J. et al. Seizures following cardiac surgery: the impact of tranexamic acid and other risk factors // Can. J. Anesth. – 2012. – V. 59. – P. 6–13.
2. Lecker I., Orser B.A., Mazer C.D. "Seizing" the opportunity to understand antifibrinolytic drugs // Can. J. Anesth. – 2012. – V. 59. – P. 1–5.
3. Fergusson D.A., Hebert P.C., Mazer C.D. et al. A comparison of aprotinin and lysine analogues in high-risk cardiac surgery // N. Engl. J. Med. – 2008. – V. 358. – P. 2319–2331.
4. Society of Thoracic Surgeons Blood Conservation Guideline Task Force, Ferraris V.A., Brown J.R., Despotis G.J. et al. 2011 update to the Society of Thoracic Surgeons and the Society of Cardiovascular Anesthesiologists blood conservation clinical practice guidelines // Ann. Thorac. Surg. – 2011. – V. 91. – P. 944–982.
5. Health Canada. Health Canada Decision on Trasylol (aprotinin). Information Update September 2011. http://www.hc-sc.gc.ca/ahc-asc/media/advisories-avis/_2011/2011_124-eng.php
6. Henry D.A., Carless P.A., Moxey A.J. et al. Anti-fibrinolytic use for minimizing perioperative allogenic blood transfusion // Cochrane Database Syst. Rev. – 2011. – 3: CD001886.
7. Dowd N.P., Karski J.M., Cheng D.C. et al. Pharmacokinetics of tranexamic acid during cardiopulmonary bypass // Anesthesiology. – 2002. – V. 97. – P. 390–399.
8. Spahn D., Cerny V., Coats T.J. et al. Management of bleeding following major trauma: a European guideline // Crit. Care. – 2007. – V. 11. – R17 далее
Проф. Беляев А.В.
