Она работает, но как? Новое показание для использования транэксамовой кислоты у детей. Вопрос о безопасности – без ответа
В Anesthesiology опубликованы результаты сразу двух рандомизированных контролируемых двойных слепых исследований (РКИ) применения блокатора фибринолиза транэксамовой кислоты (ТЭК) у детей в интраоперационном периоде для уменьшения объема кровопотери (1, 2) из Европы и США, а также сопровождающая их редакторская статья с философски правильным названием "Она работает, но как?" (3).
И в одном, и в другом исследовании ТЭК использовалась для уменьшения кровопотери при операциях по поводу краниосиностоза. Ремоделирование костей черепа в таких случаях сопровождается большой кровопотерей.
Дозы ТЭК и особенности ее использования, а также основные зафиксированные результаты, суммированы в табл. 1. В соответствии с полученными данными применение препарата сопровождается уменьшением потребности в гемотрансфузии без отчетливых побочных эффектов. Приведенные факты дополняют области хирургических вмешательств у детей, где ранее ТЭК использовалась в различных дозах с различной степенью эффективности: кардиохирургия (4–8), ортопедия (8–10).
Табл. 1. Основные результаты использования транэксамовой кислоты при операциях краниосиностоза у детей в исследованиях, опубликованных в Anesthesiology
|
|
Dadure C. и соавт. |
Goobie S.M. и соавт. |
|
Дизайн |
Рандомизированное контролируемое двойное слепое одноцентровое |
Рандомизированное контролируемое двойное слепое одноцентровое |
|
Количество детей |
40 |
46 |
|
Физическое состояние по ASA |
I–II |
I–III |
|
Возраст |
3–15 мес |
2 мес–6 лет |
|
Эритропоэтин перед операцией |
600 ед/кг п/к за 21 и 14 сут до операции. Третья инъекция за 7 сут, если Hb < 150 г/л. Дополнительно перорально препараты железа 6 мг/кг·сут |
Нет |
|
Доза транэксамовой кислоты |
15 мг/кг перед разрезом кожи в течение 15 мин + инфузия 10 мг/кг·час во время операции |
50 мг/кг перед введением в наркоз и разрезом кожи + инфузия 5 мг/кг·час во время операции |
|
Кровопотеря во время операции |
Без разницы между группами |
Уменьшение объема кровопотери в среднем с 101 до 62 мл/кг массы тела (Р=0,008) |
|
Кровопотеря по дренажам после операции |
Без разницы между группами |
Уменьшение объема кровопотери в среднем с 12 до 3 мл/кг массы тела (Р |
|
Гемотрансфузия |
Уменьшение количества пациентов, потребовавших гемотрансфузии с 70% до 36,8% (Р=0,04). Уменьшение объема гемотрансфузии с 16,6 мл/кг до 7,2 мл/кг массы тела |
Уменьшение объема гемотрансфузии в среднем с 56 до 33 мл/кг массы тела (Р=0,006). Уменьшение количества больных, которым потребовалась гемотрансфузия после операции, с 50% до 0 |
|
Контроль гемостаза |
Нет |
Тромбоэластограмма. Отклонения не зафиксированы |
|
Побочные эффекты |
Отсутствуют |
Отсутствуют |
|
Контроль концентрации препараты в крови |
Нет |
16 мкг/мл на протяжении всего времени во время оперативного вмешательства |
При этом необходимо акцентировать внимание на следующих основных положениях.
1. Доза ТЭК в двух представленных РКИ отличалась: нагрузочная доза в исследовании Dadure C. и соавт. составила 15 мг/кг, тогда как в Goobie S.M. и соавт. – в 3 раза и более больше, а поддерживающая – 10 мг/кг·час и 5 мг/кг·час соответственно. В целом, это отражает ситуацию с другими исследованиями, поскольку доза ТЭК в них колеблется 10–100 мг/кг в качестве нагрузочной с последующей инфузией 1–10 мг/кг·час. Но в исследовании Goobie S.M. и соавт. дополнительно была проконтролирована достигнутая концентрация в крови, которая составила 16 мкг/мл. В соответствии с данными in vitro доза ТЭК для подавления фибринолиза (основной эффект препарата) составляет 10 мкг/мл, плазминоген-индуцируемой активации тромбоцитов – 16 мкг/мл. Таким образом, доза ТЭК для использования у детей не должна быть более той, которая использована в исследовании Goobie S.M. и соавт. По мнению авторов, она должна быть даже меньше, во всяком случае, нагрузочная доза.
2. Для контроля за действием ТЭГ в исследовании Goobie S.M. и соавт. была использована тромбоэластография, тогда в исследовании Dadbure C. и соавт. состояние фибринолиза не оценивалось. Последнее вызывает удивление и напоминает ситуацию защиты одной из докторских диссертаций по акушерству, в которой автор доказывал необходимость использования в акушерстве ТЭК, не контролируя в ходе научного исследования состояние фибринолиза, хотя беременность обычно сопровождается гипофибринолизом. При контроле за действием ТЭК отклонений выявлено не было. Хотя в то же время применение препарата сопровождалось уменьшением потребности в гемопрепаратах. Тогда можно предполагать, что или тромбоэластография оказалась неэффективной для оценки состояния фибринолиза, или препарат оказывает позитивный эффект еще каким-то механизмом. Последний аспект еще интересен из-за того, что в соответствии с данными Dadure C. и соавт. ТЭК не сказывалась на объеме кровопотере. Авторы объясняют это тем, что анализ теряемой крови не является точным показателем и более точно можно оценить эффект сопоставлением потребности в гемотрансфузии. Dadure C. и соавт. зафиксировали большой разброс концентрации ТЭК в крови, что могло быть связано с элиминацией препарата при кровопотере, отличием между больными по объему распределения и по скорости клиренса. Это является обоснованием возможности неэффективности в достижении стабильной концентрации ТЭК в крови при ее постоянном введении без исходного болюса.
3. В приведенных исследованиях побочные эффекты ТЭК не зафиксированы. В исследованиях у взрослых зафиксированы тромбозы мозговых сосудов, тромбоэмболия легочной артерии, сосудов сетчатки глаза, судороги и др. Дети в меньшей степени тромбоопасны, чем взрослые. Тогда тем более, можно ли без специальных методов визуализации считать доказанным безопасность применения ТЭК при ограниченном числе наблюдений: ТЭК применялась у половины из приведенных пациентов, остальные составили группу контроля.
1. Dadure C., Sauter M., Bringuier S. et al. Intraoperative tranexamic acid reduces blood transfusion in children undergoing craniosynostosis surgery. A randomized double-blind study // Anesthesiology. – 2011. – V. 11. – P. 856–861.
2. Goobie S.M., Meier P.M., Pereira L.M. Efficacy of tranexamic acid in pediatric craniosynostosis surgery. A double-blind, placebo-controlled trial // Anesthesiology. – 2011. – V. 114. – P. 862–871.
3. Holcomb J.B. Tranexamic acid in elective craniosynostosis surgery. It works, but how? // Anesthesiology. – 2011. – V. 114. – P. 737–738.
4. Chauhan S., Biosi A., Modi R. et al. Tranexamic acid in paediatric cardiac surgery // Indian J. Med. Res. – 2003. – V. 118. – P. 86–89.
5. Chauhan S., Das S.N., Bisoi A. et al. Comparison of epsilon aminocaproic acid and tranexamic acid in pediatric cardiac surgery // J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. – 2004. – V. 18. – P. 141–143.
5. Levin E., Wu J., Devine D.V. et al. Hemostatic parameters and platelet activation marker expression in cyanotic and acyanotic pediatric patients undergoing cardiac surgery in the presence of tranexamic acid // Thromb. Haemost. – 2000. – V. 83. – P. 54–59.
6. Bulutcu F.S., Ozbek U., Polat B. et al. Which may be effective to reduce blood loss after cardiac operations in cyanotic children: Tranexamic acidm aprotinin or a combination? // Paediatr. Anaesth. – 2005. – V. 15. – P. 41–46.
7. Reid R.W., Zimmerman A.A., Laussen P.C. et al. The efficacy of tranexamic acid versus placebo in decreasing blood loss in pediatric patients undergoing repeat cardiac surgery // Anesth. Analg. – 1997. – V. 84. – P. 990–996.
8. Chauhan S., Bisoi A., Kumar N. et al. Dose comparison of tranexamic acid in pediatric cardiac surgery // Asian Cardiovasc. Thorac. Ann. – 2004. – V. 12. – P. 121–124.
8. Neilipovitz D.T., Murto K., Hall L. et al. A randomized trial of tranexamic acid to reduce blood transfusion for scoliosis surgery // Anesth. Analg. – 2001. – V. 93. – P. 82–87.
9. Sethna N.F., Zurakowski D., Brustiwics R.M. et al. Tranexamic acid reduces intraoperative blood loss in pediatric patients undergoing scoliosis surgery // Anesthesiology. – 2005. – V. 102. – P. 727–732.
10. Grant J.A., Howard J., Luntley J. et al. Perioperative blood transfusion requirements in pediatric scoliosis surgery: The efficacy of tranexamic acid // J. Pediatr. Orthop. – 2009. – V. 29. – P. 300–304.
Проф. Беляев А.В.
