Эффективность и безопасность оральных антикоагулянтов и анитромбоцитарных препаратов для вторичной профилактики венозной тромбоэмболии по данным систематического обзора и метаанализа
Согласно результатам систематического обзора и метаанализа, опубликованного в BMJ (1), все пероральные антикоагулянты и антитромбоцитарные препараты сокращают частоту рецидива венозной тромбоэмболии в сравнении с плацебо или наблюдением.
Цель метаанализа — резюмировать и сравнить эффективность и безопасность различных пероральных антикоагулянтов (дабигатрана, ривароксабана, апиксабана, антагонистов витамина К) и антитромбоцитарных препаратов (ацетилсалициловой кислоты) для вторичной профилактики венозной тромбоэмболии.
В метаанализ включались исследования, которые удовлетворяли следующим критериям: 1. Проспективные исследования, в которых участвовали пациенты с объективно подтвержденным глубоким тромбозом вен или тромбоэмболией легочных сосудов, получавших антикоагулянтную терапию как минимум три месяца; 2. Рандомизированные исследования, в которые включались пациенты, получающие антитромбоцитарные препараты (ацетилсалициловую кислоту), пероральные антикоагулянты (антагонисты витамина К, ривароксабан, апиксабан, дабигатран или ксимелагатран) для вторичной профилактики венозной тромбоэмболии в сравнении с плацебо или наблюдением; 3. Сообщение об одном или более первичном или вторичном исходе. В метаанализ не включались исследования, в которых участвовали пациенты с бессимптомной тромбоэмболией вен. Поиск статей осуществлялся в различных базах данных.
В качестве первичного исхода оценивалась частота рецидива венозной тромбоэмболии и эпизоды обширных кровотечений. Рецидивом считали появление нового пораженного сегмента вены в зоне, не подвергающейся компрессии, при использовании компрессионной терапии вен на ногах по данным ультразвукового исследования; выявление нового внутрипросветного дефекта наполнения при проведении венографии; впервые выявленный патологический результат теста импедансной плетизмографии; образование нового дефекта наполнения легочной артерии по данным компьютерной томографии или ангиографии сосудов легких. Эпизод обширного кровотечения расценивался как клинически явное кровотечение, которое сопровождается с (по меньшей мере) одним из следующих состояний (Международное общество по определению тромбоза и гемостаза): падение уровня гемоглобина до 20 г/л или менее; трансфузия не менее двух единиц эритроцитарной массы; вовлечение внутричерепного или ретроперитонеального пространства или других полостей тела; летальный исход; критерии, определенные авторами в каждом конкретном исследовании.
В качестве вторичных исходов оценивали смертельные случаи рецидива венозной тромбоэмболии и эпизодов кровотечений с летальным исходом. Фатальным считался рецидив венозной тромбоэмболии в том случае, когда он был диагностирован на аутопсии, или при обнаружении нового внутрипросветного дефекта наполнения на компьютерной томографии или венографии накануне летального исхода. Помимо этого учитывались клинические данные высокой вероятности фатальной легочной эмболии, определенные авторами в конкретном исследовании. Фатальным считалось кровотечение, которое напрямую привело к летальному исходу.
Критериям включения удовлетворяли 12 работ с оценкой эффективности (анализ рецидива венозной тромбоэмболии) у 11999 пациентов и безопасности (анализ эпизодов обширных кровотечений) у 12167 больных. Применение всех исследуемых препаратов сопровождалось снижением риска рецидива венозной тромбоэмболии. Использование антагонистов витамина К в стандартной дозировке (для поддержание целевого международного нормализованного соотношения 2.0-3.0) сопровождалось с одной стороны наименьшим риском рецидива венозной тромбоэмболии (отношение шансов 0.07; 95% ДИ 0.03-0.15), с другой — наиболее высоким риском возникновения обширных кровотечений (отношение шансов 5.24; ДИ 1.78-18.25) в сравнении с плацебо или наблюдением. Наиболее высокая частота рецидива венозной тромбоэмболии наблюдалась при использовании ацетилсалициловой кислоты (отношение шансов 0.65; 95% ДИ 0.39-1.03). Смертельный рецидив венозной тромбоэмболии и фатального кровотечения были редкими осложнениями.
Существенными моментами терапии вторичной профилактики венозной тромбоэмболии является выбор препарата, а также риск рецидива и обширного кровотечения. Рецидив венозной тромбоэмболии может быть фатальным или вести к серьезным осложнениям: посттромботический синдром и хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия, которая существенно снижает качество жизни. По результатам данного метаанализа были подтверждены данные о том, что антикоагулянты являются эффективным средством для снижения частоты рецидива венозной тромбоэмболии. Кроме этого, представлены данные о результатах терапии с использованием всех пероральных антикоагулянтов и антитромбоцитарных препаратов. Показаны убедительные данные о риске кровотечений, которые по данным отдельных исследований сложно оценить, учитывая ограниченное количество наблюдений. Наилучший клинический эффект был достигнут при использовании стандартных доз антагонистов витамина К, дабигатрана и апиксабана в сравнении с ацетилсалициловой кислотой, плацебо или наблюдением. Роль ацетилсалициловой кислоты для вторичной профилактики остается недостаточно ясной. Необходимы дополнительные исследования для оценки эффективности и безопасности препарата.
Ограничения метаанализа:
1. Различные сроки наблюдения. Исследования, в которых оценивались эффекты ацетилсалициловой кислоты и антагонистов витамина К, имели более длительный период наблюдения в сравнении с работами по изучению новых пероральных антикоагулянтов (дабигатран, ривароксабан, апиксабан). Использование ацетилсалициловой кислоты может быть ценным у пациентов с заболеваниями артерий, у которых имеет место низкий или умеренный риск рецидива венозной тромбоэмболии. Ацетилсалициловая кислота может иметь преимущество в сравнении с антагонистами витамина К для профилактики рецидива артериального и венозного тромбоза, учитывая ее простоту и удобство использования. Монотерапия ацетилсалициловой кислотой является безопасной альтернативой ее комбинации с новыми оральными антикоагулянтами, которые демонстрируют более высокий риск кровотечений.
2. Новые пероральные антикоагулянты недостаточно изучены для того, чтобы рекомендовать их прием длительное время (более 1 года) для вторичной профилактики рецидива венозной тромбоэмболии.
3. Необходимы дополнительные данные для более надежных рекомендаций по отдельным группам пациентов, поскольку на частоту смертельных исходов и кровотечений могут влиять возраст, индекс массы тела, сроки начала антикоагулянтной терапии.
4. Данные о столь большом количестве пациентов были получены из рандомизированных контролированных исследований, и поэтому не все категории пациентов с венозной тромбоэмболией были обобщены, поскольку больные с наиболее тяжелым течением заболевания исключались из исследований.
При оценке эффективности и безопасности различных терапевтических стратегий вторичной профилактики венозной тромбоэмболии следует учитывать частоту рецидива и риск массивного кровотечения. Кроме этого, при назначении антикоагулянтной терапии необходимо учитывать индивидуальные факторы риска пациента, частоту летальных случаев, стоимость терапии, изменения образа жизни, необходимую частоту лабораторных исследований, предпочтения пациента.
1. Castellucci L., Cameron C., Le Gal C. Efficacy and safety outcomes of oral anticoagulants and antiplatelet drugs in the secondary prevention of venous thromboembolism: systematic review and network meta-analysis // BMJ. - 2013. - V. 347. - P. 1-12.
к.мед.н. Танцюра Л.Д.
