Как наркоз влияет на ребенка. Часть I. Преамбула к результатам крупнейшего национального исследования в Дании (2011 г.): системный анализ Loepke A.W., Soriano S.G. (2008 г.)
В журнале Anesthesiology опубликованы результаты крупномасштабного исследования национального уровня влияния наркоза на психические функции ребенка (1). Это исследование пополняет базу данных исследований, посвященных этой проблеме. При этом условно эту базу данных можно разделить на две группы: Первая группа – исследования, опубликованные до 2007 г., которые обобщены в прекрасном систематическом обзоре Loepke A.W., Soriano S.G., 2008 (7), Вторая группа – исследования, опубликованные после 2007–2008 гг. и не вошедшие в упоминаемый систематический обзор.
Основные положения, приведенные Loepke A.W., Soriano S.G. следующие.
Рост и развитие центральной нервной системы (ЦНС) включает в себя сложные клеточные процессы, такие как нейрогенез, дифференцировку специализированных клеточных структур, миграцию клеток к месту окончательной локализации в ЦНС, синаптогенез с образованием клеточных контактов, миелинизацию аксонов. Эти процессы разнятся по продолжительности и во временном отрезке относительно гестационного возраста, зависят от вида млекопитающего, средней продолжительности жизни. У человека синаптогенез начинается на протяжении третьего триместра внутриутробного развития, быстрый рост головного мозга продолжается до двух-трех лет после рождения. У небольших грызунов (таких как мышей и крыс) головной мозг на момент рождения относительно незрелый и очень быстро созревает на протяжении двух недель жизни. Исторически сложилось так, что головной мозг мышей или крыс на 7 сут после рождения рассматривается как соответствующий новорожденному человека в возрасте 32–36 недель гестации.
При нормальном развитии ЦНС нейроны образуются в избыточном количестве. Элиминация избыточного количества нейронов является узловым аспектом развития нормального в морфологическом отношении головного мозга, размера головного мозга и жизнеспособности организма. При нормальном развитии головного мозга более 50–70% нейронов и клеток-предшественников в норме погибают и удаляются за счет функционирования внутренних присущих клеткам программам. Этот процесс называют апоптозом. Он связан с ферментами семейства каспаз. Нарушение такого масштабного присущего клеткам в норме физиологического механизма ведет к внутриутробным мальформациям головного мозга и преждевременной гибели плода.
В ряде когортных исследованиях недоношенных и доношенных новорожденных, которым выполнялись обширные оперативные вмешательства под общей анестезией, выявлены нарушения последующего развития функций нервной системы. Но отделить эти эффекты от влияния основного и сопутствующего заболеваний, влияния хирургического вмешательства и связать непосредственно с обезболиванием не удается.
Бензодиазепины. Нет данных о долгосрочных исходах функции нервной системы у детей после применения данной группы препаратов. Описаны временные неврологические отклонения. Доступные экспериментальные исследования у животных свидетельствуют о дозо-зависимом увеличении нейродегенеративных процессов после использования препаратов у небольших грызунов. При этом мышки более чувствительны, чем крысы. Но даже после тестирования препаратов в больших дозах при регистрации нейрокогнитивных функций длительно длящиеся неврологические последствия не выявлены.
Барбитураты. Современная доказательная база побочных когнитивных эффектов применения барбитуратов у людей ограничена сообщениями о случаях, обычно касается симптомов отмены, данные о результатах длительного неврологического контроля за пациентами отсутствует. У новорожденных мышей при тестировании барбитуратов их влияние на нейродегенеративные процессы не зарегистрировано; у крыс – выявлено дозо-зависимые процессы, сопоставимые с таковыми при использовании бензодиазепинов. В то же время в исследованиях у взрослых крыс документирован нейропротективный эффект барбитуров при локальной ишемии головного мозга. Нейропротективный эффект барбитуратов следует исследовать у экспериментальных животных молодого возраста.
Кетамин. Отсутствуют данные о влиянии кетамина в клинических дозах на структуру нервной ткани и когнитивные функции у детей маленького возраста. Но данные, полученные у экспериментальных животных, указывают на дозо-зависимый и зависимый от продолжительности воздействия нейродегенеративный эффект препарата. Сохраняющаяся длительное время когнитивная дисфункция была выявлена лишь у новорожденных экспериментальных животных при использовании кетамина в дозах, которые существенно превышают концентрацию препарата в крови человека в состоянии наркоза. Одновременное применение кетамина в неповреждающих дозах и ГАМК-ергических анестетиков существенно потенцируют нейродегенеративный эффект препарата и ведет к нарушению способности к обучению взрослого животного. В то же время при экспериментальном исследовании взрослых животных выявлен нейропротективный эффект кетамина при локальной ишемии головного мозга. Но этот эффект у растущих животных не изучен.
Пропофол. Отсутствуют проспективные исследования влияния пропофола на нейрональную структуру и когнитивную функцию у детей младшего возраста. В ряде сообщениях о случаях приводятся данные о кратковременных неврологических нарушениях без сохраняющихся продолжительное время нарушений когнитивных функций. Но и детальное продолжительное наблюдение в данной возрастной группе не проводилось. Одно исследование у новорожденных мышей указывает на дозо-зависимые нейродегенеративные свойства пропофола, которые ведут к нарушению поведения животных и способности к обучению. Их степень увеличивается при одновременном назначении кетамина. Исследования у животных с использованием образцов тканей in vitro выявило лишь незначительные отклонения; современные исследования не смогли выявить негативное влияние пропофола на выживаемость нервной ткани, созревание нервных клеток и электрофизиологические процессы. В исследованиях у взрослых животных при ишемии головного мозга зафиксирован нейропротективный эффект препарата, который следует подтвердить на модели растущего организма.
Этомидат. Не удалось выявить исследования влияния этомидата на нейрональные структуры или когнитивные функции. У взрослых животных показано, что этомидат обладает нейропротективными свойствами при ишемии головного мозга. Этот эффект следует исследовать на моделях новорожденных экспериментальных животных.
Галотан. Проспективные исследования влияния галотана на структуру нервной ткани и когнитивные функции у детей младшего возраста не выполнялись. После наркоза галотаном у детей описаны такие кратковременные отклонения поведения, как страх незнакомцев, энурез, приступы гнева, поиск внимания, нарушение сна. Клинические проявления были наиболее отчетливо выражены сразу после операции и в существенной степени уменьшались на протяжении первого месяца после операции. В лабораторных исследованиях пренатальный контакт с галотаном вел нарушению способности к обучению во взрослом возрасте; применение препарата в субклинических дозах приводило к уменьшению плотности синапсов без устойчивой когнитивной дисфункции.
Изофлюран. В экспериментах у животных изофлюран увеличивает степень апоптоза. Продолжительность неблагоприятных эффектов противоречива и зависит от метода исследования и вида животного. У человека существуют единичные данные о, как минимум, временном неблагоприятном влиянии на когнитивные процессы после длительного контакта с препаратом. Отсутствуют исследования продолжительных негативных воздействий изофлюрана на развивающийся головной мозг человека. В то же время применение изофлюрана при ишемии защищает нейроны развивающегося головного мозга.
Десфлюран. Исследования у человека и животных в рассматриваемом контексте отсутствуют. В то же время у экспериментальных животных показано, что десфлюран обладает защитными свойствами в отношении головного мозга растущего организма при эпизодах гипоксии-ишемии головного мозга в условиях гипотермического искусственного кровообращения.
Севофлюран. Исследования у человека и животных в рассматриваемом контексте отсутствуют. Но севофлюран может вести к нарушениям ЭЭГ и судорогам, особенно при использовании без предоперационной седации и при контролируемой искусственной вентиляции легких. Наркоз севофлюраном у детей младшего возраста может сопровождаться приступами гневами, нарушениями сна, утратой аппетита. Эти симптомы кратковременны. Длительность когнитивных отклонений не исследовалась Эксперименты у новорожденных животных позволяют предполагать, что севофлюран обладает защитным влиянием на развивающиеся нейроны при ишемии головного мозга.
Закись азота. Исследования влияния закиси азота на структуру нервной системы и когнитивные функции у детей отсутствуют. Анализ новорожденных после внутриутробного контакта плода с закисью азота в третьем триместре беременности или во время Кесарева сечения свидетельствует, как минимум, о транзиторных неврологических отклонениях, таких как повышенный мышечный тонус и других. В эксперименте у животных значимого увеличения апоптоза под влиянием закиси азота не выявлено. В тоже время препарат в концентрации 75% усугублял нейроапоптоз, вызываемый изофлюраном.
Ксенон. Влияние ксенона на структуру нервной ткани и когнитивные функции у детей младшего возраста не исследовался. У животных в одном исследовании показано, что контакт с ксеноном в концентрации 0,5 минимальной альвеолярной концентрации (МАК) в течение 6 ч не сопровождался апоптозом нервной ткани у новорожденных крысят и даже смягчал нейротоксический эффект изофлюрана и закиси азота. Отсроченные эффекты ксенона на когнитивные функции не анализировались.
Исключение обезболивания. Исследования у животных свидетельствуют, что боль и стресс сопровождаются гибелью клеток нервной ткани и нарушением поведения животных. В то же время в ходе одного эксперимента показано, что введение кетамина на фоне болевой импульсации купирует повреждающие эффекты боли без индукции нейродегенерации. Можно предполагать, что неблагоприятный эффект боли во время операции купируется анестетиками и на таком фоне предотвращаются токсические эффекты самих анестетиков.
Таким образом, апоптоз нервной ткани в норме затрагивает до 70% нейронов и клеток предшественников. Без этого невозможно развитие головного мозга. Такой процесс у экспериментальных животных (маленьких грызунов) продолжается в течение нескольких недель, у человека – нескольких лет. В эксперименте у животных апоптоз ускоряется анестетиками. Как минимум, это сопровождается временными неврологическими последствиями. Что скрывается за таким влиянием анестетиков (ускорение гибели клеток, которые в любом случае погибают в ходе апоптоза, или гибель клеток, которые в иных условиях сохраняли бы свою жизнеспособность) в настоящее время неясно. Апоптоз ускоряется и болевой импульсацией. В соответствии с экспериментальными исследованиями анестетики предотвращают такой эффект и на таком фоне предотвращаются токсические свойства самих анестетиков. Ассоциации анестезиологов, представители фармацевтических компаний и государственных учреждений призывают поддержать исследования в этом направлении. Комитет по питанию и лекарственным соединениям США (FDA) созвал специализированный совет в 2007 г., который пришел к заключению об отсутствии достаточных данных для экстраполяции результатов исследований у животных на человека.
1. Hansen T.G., Pedersen J.K., Henneberg S.W. et al. Academic performance in adolescence after inguinal hernia repair in infancy. A nationwide cohort study // Anesthesiology. – 2011. – V. 114. – P. 1076–1085.
2. Loepke A.W., Soriano S.G. An assessment of the effects of general anesthetics on developing brain structure and neurocognitive function // Anesth. Analg. – 2008. – V. 106. – P. 1681–1707.
Проф. Беляев А.В.
